作用于多個前列腺素受體、產(chǎn)生一般抗炎反應(yīng)的化合物的制作方法
【專利說明】作用于多個前列腺素受體、產(chǎn)生一般抗炎反應(yīng)的化合物
[0001] 相關(guān)申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2013年1月21日提交的美國專利申請序列號13/746,023的優(yōu)先 權(quán)，美國專利申請序列號13/746,023是2011年6月28日提交的美國專利申請序列號 13/170,467的部分繼續(xù)申請案，美國專利申請序列號13/170, 467要求2010年7月1日提 交的美國臨時專利申請序列號61/360, 755的優(yōu)先權(quán)，兩者都通過引用以其整體并入本文。
[0003] 發(fā)明背景 1.發(fā)明領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明涉及化合物、其制備方法、包含其的藥物組合物及其藥物用途，特別是其在 治療由DPpFPJPJPjPEP^列腺素（PG)受體的配體作用介導(dǎo)的病狀中的用途。本化合 物具有下文所示的一般結(jié)構(gòu)，并且作用于不同的前列腺素受體，從而提供一般抗炎反應(yīng)。
[0005] 1.相關(guān)技術(shù)概述
[0006]EP1受體是7次跨膜受體，并且其天然配體是前列腺素PGE2。PGE2還具有對其它EP受體（類型EP2、EP3和EP4)的親和力。EP1受體與平滑肌收縮、疼痛（特別是炎性、神經(jīng)性 和內(nèi)臟的）、炎癥、過敏活性、腎調(diào)節(jié)和胃或腸粘液分泌有關(guān)。
[0007] 前列腺素E2 (PGE2)在小鼠脊髓中通過EP1受體亞型發(fā)揮異常性疼痛并通過EP2和 EP3受體發(fā)揮痛覺過敏。而且，已經(jīng)顯示在EPi敲除小鼠中，疼痛靈敏度響應(yīng)減少大約50 %。 EP1受體拮抗劑（0N0-8711)在慢性壓迫性損傷大鼠模型中減少痛覺過敏和異常性疼痛，并 且在術(shù)后疼痛的嚙齒類動物模型中抑制機(jī)械痛覺過敏。已經(jīng)證明EP1受體拮抗劑在超敏反 應(yīng)的人模型中治療內(nèi)臟疼痛的效力。因此，根據(jù)考慮的前列腺素E受體亞型，選擇性前列腺 素配體、激動劑或拮抗劑具有與常規(guī)非留體抗炎藥物類似的抗炎、退熱和止痛性質(zhì)，此外還 抑制激素誘導(dǎo)的子宮收縮并具有抗癌作用。這些化合物具有減小的誘導(dǎo)作為無差別的環(huán)氧 合酶抑制劑的NSAID的一些基于機(jī)制的副作用的能力。具體地，該化合物具有減少的胃腸 毒性潛力、減少的腎副作用潛力、減少的對出血時間的影響、以及減少的在阿司匹林敏感的 哮喘受試者中誘導(dǎo)哮喘發(fā)作的能力。而且，作為節(jié)約潛在有益的前列腺素通路的結(jié)果，這些 藥劑可以具有比NSAIDS和/或C0X-2抑制劑增強(qiáng)的效力。（參見公開號US2005/0065200， 其在此通過引用以其整體并入本文，針對可以通過EP4受體拮抗劑治療的其它疾病。）
[0008] TP(還稱為TxA2)受體是由內(nèi)源性介質(zhì)血栓素刺激的前列腺素類受體亞型。該受 體的激活導(dǎo)致主要由其血小板聚集和平滑肌收縮作用引起的各種生理作用，由此對抗前列 環(huán)素受體激活的那些作用。
[0009] 已經(jīng)在人類腎的腎小球和腎小球外血管組織中鑒別了TP受體。TP受體的激活壓 縮腎小球容量并抑制腎小球濾過率，指示TP受體拮抗劑可以用于腎小球腎炎、糖尿病和敗 血癥中的腎功能不全。
[0010] TP受體的激活誘導(dǎo)了支氣管收縮、微血管通透性增加、形成粘膜水腫和粘液分泌， 這是支氣管哮喘的典型特征。已經(jīng)考察了TP拮抗劑作為潛在的哮喘治療，得到了例如口服 活性塞曲司特（AA-2414)。雷馬曲班是另一種TP受體拮抗劑，目前正作為抗哮喘化合物而 經(jīng)歷III期臨床實驗。
[0011]因為0?1受體可以在某些個體中引發(fā)哮喘反應(yīng)，所以具有DPi拮抗劑性質(zhì)的化合物 可用作抗哮喘藥物。（參見公開號2004/0162323,其在此通過引用以其整體并入本文，針對 可以用DP拮抗劑治療的其它疾病和病狀的公開內(nèi)容。）
[0012] 最終，F(xiàn)P受體調(diào)節(jié)眼內(nèi)壓并介導(dǎo)胃腸道和子宮中括約肌的平滑肌收縮。因此，F(xiàn)P 受體的拮抗劑用于治療生殖性病癥。（參見美國專利號6, 511，999,其在此通過引用以其整 體并入本文，針對可以用FP受體拮抗劑治療的其它疾病和病狀。）
[0013] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步背景，參見美國公開專利申請2007/0060596,其在此通過引 用以其整體并入本文。
[0014] 發(fā)明概述
[0015] 本發(fā)明提供了化合物，其是1_[(2-{[(烷基或芳基）甲基]氧基}鹵代或鹵代烷 基取代的苯基）烷基]-5-烴基或5-取代的烴基-IH-吡唑羧酸或亞烷基羧酸或羧酸或亞 烷基羧酸的烴基或取代的烴基磺酰胺，但條件是該化合物不是3-羧酸、其磺酰胺或3-亞甲 基羧酸。
[0016] 亞烷基可以是亞乙基。
[0017] 使用以下術(shù)語定義本公開的發(fā)明。
[0018] "烴基"是指僅具有碳和氫原子的烴自由基。優(yōu)選地，烴自由基具有1至20個碳原 子、更優(yōu)選1至12個碳原子和最優(yōu)選1至7個碳原子。
[0019] "取代的烴基"是指其中一個或多個但非全部氫和/或碳原子被鹵素、氮、氧、硫或 磷原子，或者包括鹵素、氮、氧、硫或磷原子的自由基例如氟代、氯代、氰基、硝基、羥基、磷酸 根、疏基等替代的經(jīng)基自由基。
[0020] "亞甲基"是指-CH2-連接基團(tuán)。
[0021] "亞乙基"是指-CH2CH2-連接基團(tuán)。
[0022] "亞烷基"是指二價烷基連接基團(tuán)。
[0023] "烷基"是指直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和脂肪族烴。優(yōu)選地，烷基具有1至12個碳。更 優(yōu)選地，其是4至10個碳、最優(yōu)選4至8個碳的烷基。典型的烷基包括甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基可以任選地經(jīng)一個或多個取代基取代，該取 代基選自由以下組成的組：羥基、氰基、烷氧基、=〇、=S、NO2、鹵素、二甲基氨基和SH。
[0024] "環(huán)烷基"是指環(huán)狀飽和脂肪族烴基。優(yōu)選地，環(huán)烷基具有3至12個碳。更優(yōu)選 地，其具有4至7個碳，最優(yōu)選5或6個碳。
[0025] "芳基"是指具有至少一個具有共輒電子系統(tǒng)的環(huán)并且包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基 和聯(lián)芳基的芳香族基團(tuán)。芳基可以任選經(jīng)一個或多個取代基取代，該取代基選自由以下組 成的組：烷基、羥基、鹵素、C00R6、N02、CF3、N(R6)2、C0N(R6)2、SR6、硫氧基、砜、CN和0R6,其中 R6是烷基。
[0026] "碳環(huán)芳基"是指其中環(huán)原子是碳的芳基。
[0027]"雜芳基"是指具有1至3個雜原子作為環(huán)原子的芳基，環(huán)原子的其余部分是碳。 雜原子包括氧、硫和氮。因此，雜環(huán)芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-低級烷基 吡咯并、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基等。優(yōu)選地，雜芳基具有2至10個碳。更優(yōu)選地，其具有3 至10個碳，最優(yōu)選3個碳。
[0028] 5-烴基可以是5-甲基，并且（鹵代或鹵代烷基取代的苯基）烷基可以是（鹵代或 鹵代烷基取代的苯基）甲基。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明的化合物可以是1-[(2_{[(烷基）甲基]氧基}鹵代或鹵代烷基取代 的苯基）甲基]-5-甲基-IH-吡唑-3-亞乙基羧酸或1-[(2_{[(芳基）甲基]氧基}鹵代 或鹵代烷基取代的苯基）甲基]-5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸氟取代的烷基磺酰胺或亞烷基 羧酸氟取代的烷基磺酰胺，其中鹵代選自由氟代、氯代和溴代組成的組。
[0030] 鹵代或鹵代烷基取代的苯基可以選自由三氟甲基苯基、氯苯基和溴苯基組成的 組。
[0031] 優(yōu)選地，本發(fā)明化合物可以是三氟甲基磺酰胺，其中芳基是氯苯基。
[0032] 最優(yōu)選地，包括_{[(烷基）甲基]氧基}的烷基是3-戊基或環(huán)戊基。
[0033] "有效量"是足以實現(xiàn)所述目的（例如，實現(xiàn)其施用的作用，治療疾病，減少疾病或 病狀的一種或多種癥狀）的量。"有效量"的實例是足以促成疾病的一種癥狀或多種癥狀的 治療、預(yù)防或減少的量，其可以被稱為"治療有效量"。一種癥狀或多種癥狀的"減少"（及 該短語的語法等同物）意指一種或多種癥狀的嚴(yán)重度或頻率的降低或一種或多種癥狀的 消除。對特定應(yīng)用有效的實際量尤其取決于待治療的病狀。
[0034] 施用的化合物的劑量和頻率（單劑量或多劑量）可以根據(jù)許多因素變化，包括施 用途徑；接受者的體型、年齡、性別、健康、體重、體重指數(shù)和飲食；待治療疾病的癥狀的性 質(zhì)和程度；其它疾病或其它健康相關(guān)問題的存在；同時治療的種類；和來自任何疾病或治 療方案的并發(fā)癥。其它治療方案或藥劑可以與本發(fā)明方法和化合物結(jié)合使用。
[0035] 對于本文描述的任何化合物或其組合，治療有效量可以最初從細(xì)胞培養(yǎng)測定來確 定。
[0036] 用于人類的治療有效量可以從動物模型確定。例如，可以配制人的劑量以實現(xiàn)已 經(jīng)發(fā)現(xiàn)在動物中有效的濃度。
[0037] 本發(fā)明還涉及包含與藥學(xué)上可接受賦形劑組合的上述化合物的藥物組合物及其 在醫(yī)藥中的用途，特別是其治療由DP1JPjPdPEP4前列腺素（PG)受體的配體作用介導(dǎo)的 病狀的用途。本發(fā)明的化合物還用于治療由血栓素（TP)受體的配體作用介導(dǎo)的病狀。
[0038] 本發(fā)明的一些實施方案包括：
[0039] 1?-種化合物，其是1-[(2_{[(烷基或芳基）甲基]氧基}鹵代或鹵代烷基取代 的苯基）烷基]-5-經(jīng)基或取代的經(jīng)基-IH-吡唑羧酸或亞烷基羧酸或羧酸或亞烷基羧酸的 烴基或取代的烴基磺酰胺，但條件是該化合物不是3-羧酸、其磺酰胺或3-亞甲基羧酸。
[0040] 2.如段落1所述的化合物，其中5-烴基是5-甲基。
[0041] 3.如段落2所述的化合物，其中鹵代或鹵代烷基取代的苯基烷基是鹵代或鹵代烷 基取代的苯基）甲基。
[0042] 4.如段落3所述的化合物，其是1-[(2_{[(烷基）甲基]氧基}鹵代或鹵代烷基 取代的苯基）甲基]-5-甲基-IH-吡唑-3-亞乙基羧酸，其中鹵代選自由氟代、氯代和溴代 組成的組。
[0043] 5.如段落3所述的化合物，其是1-[(2_{[(芳基）甲基]氧基}鹵代或鹵代烷基 取代的苯基）甲基]-5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸氟取代的烷基磺酰胺或亞烷基羧酸氟取代 的烷基磺酰胺，其中鹵代選自由氟代、氯代和溴代組成的組。
[0044] 6.如段落4所述的化合物，其中鹵代或鹵代烷基取代的苯基選自由以下組成的 組：三氟甲基苯基、氯苯基和溴苯基。
[0045] 7.如段落3所述的化合物，其中鹵代或鹵代烷基取代的苯基選自由以下組成的 組：三氟甲基苯基、氯苯基和溴苯基。
[0046] 8.如段落1所述的化合物，其中化合物是三氟甲基磺酰胺
[0047] 9.如段落6所述的化合物，其中烷基是3-戊基。
[0048] 10.如段落6所述的化合物，其中烷基是環(huán)戊基。
[0049] 11?一種具有下式的化合物：
[0050]
[0051] 其中R1選自由以下組成的組：0R7、N(R7)2和N(R7)SO2R7，其中R7選自由以下組成的 組：H、烷基和芳基，其中烷基和芳基可以經(jīng)氟取代；
[0052] R2選自由H和烷基組成的組；
[0053] R3選自由H和烷基組成的組；其中RjPR3單獨或一起可以形成環(huán)烷基環(huán)；
[0054] X是（CH2)n，其中n是0或1至3的整數(shù)；但條件是當(dāng)n是0或1時，R1不是OR7或 NR2;
[0055] R4選自由H、烷基和氟代烷基組成的組；
[0056] R5選自由以下組成的組：H、羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、鹵素、硝基、氣基、 氛基和羥基、鹵素、硝基、氣基和氛基取代的烷基、芳基、烷氧基或芳基氧基；
[0057] R6選自由以下組成的組：H、羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、鹵素、硝基、氣基、 氛基和羥基、鹵素、硝基、氣基和氛基取代的烷基、芳基、烷氧基和芳基氧基；
[0058] Z是（CH2)ni，其中m是0或1至3的整數(shù)；并且
[0059] Y選自由以下組成的組：0、S、SO、SOjP(CH2)p，其中p是0或1至3的整數(shù)；并且
[0060] W選自由烷基和芳基組成的組。
[0061] 12.如段落11所述的化合物，其中R1選自由OH和NHSO2CF3組成的組。
[0062] 13.如段落12所述的化合物，其中私和R3是H。
[0063] 14.如段落13所述的化合物，其中心是烷基。
[0064] 15.如段落14所述的化合物，其中心是甲基。
[0065] 16.如段落12所述的化合物，其中R5選自由以下組成的組：H、羥基、烷基、芳基、烷 氧基、芳基氧基、鹵素、硝基、氣基、氛基和羥基、鹵素、硝基、氣基和氛基取代的烷基、芳基、 烷氧基、芳基氧基，并且&是1
[0066] 17.如段落16所述的化合物，其中R5選自由以下組成的組：H、烷基、烷氧基、鹵素 和氟化烷基和烷氧基。
[0067] 18.如段落17所述的化合物，其中R5選自由氯代、溴代和三氟甲基組成的組。
[0068] 19.如段落12所述的化合物，其中Z是（CH2)。
[0069] 20.如段落12所述的化合物，其中Y是0。
[0070] 21.如段落12所述的化合物，其中W選自由以下組成的組：烷基、芐基和鹵素取代 的芐基。
[0071] 22.如段落21所述的化合物，其中W選自由具有4至7個碳原子的烷基組成的組。
[0072] 23.如段落22所述的化合物，其中W是環(huán)戊基。
[0073] 24.如段落11所述的化合物，其中化合物選自由以下組成的組：
[0074] N- (3- {1- [5-氯-2- (4-氯-芐基氧基）-芐基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-丙酰 基）-C，C，C-三氟甲磺酰胺；
[0075] 3- {1- [5-氯-2- (2-乙基-丁氧基）-芐基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-丙酸；
[0076] 3-{1-[5-溴-2-(2-乙基-丁氧基）_芐基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}_丙酸；
[0077] 3-[1-(5-溴-2-環(huán)戊基甲氧基芐基）-5_甲基-IH-吡唑-3-基]-丙酸；和
[0078] 3-[1-(2-環(huán)戊基甲氧基-5-三氟甲基芐基）-5_甲基-IH-吡唑-3-基]-丙酸。
[0079] 25. -種制備3-{1-[5-鹵代或鹵代烷基-2-(4-氯-芐基氧基或4-氯-烷基氧 基）_芐基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-丙酸的方法，該方法包括使3- {1- [5-鹵代或鹵代 烷基-2- (4-氯-芐基氧基或4-氯-烷基氧基）-芐基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-丙酸 甲酯水解，以生成3- {1- [5-鹵代或鹵代烷基-2- (4-氯-芐基氧基或4-氯-烷基氧基）-芐 基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-丙酸。
[0080] 26.如段落25所述的方法，其中鹵代選自由以下組成的組：氟代、氯代和溴代。
[0081] 27.如段落26所述的方法，其中鹵代烷基是三氟甲基。
[0082] 28.如段洛25所述的方法，其中烷基氧基選自由烷基氧基組成的組，其中該烷基 包括4至7個碳原子。
[0083] 29.如段落28所述的方法，其中烷基選自由以下組成的組：3_戊基和環(huán)戊基甲基。
[0084] 30.如段落25所述的方法，其中3-{1-[5_鹵代或鹵代烷基-2-(4-氯-芐基氧基 或4-氯-烷基氧基）-芐基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-丙酸通過以下制備：使相應(yīng)的 (E) -3- {1- [5-鹵代或鹵代烷基-2- (4-氯-芐基氧基或4-氯-烷基氧基）-芐基]-5-甲 基-1H-吡唑-3-基}-丙烯酸甲酯氫化以生成3-{1-[5-鹵代或鹵代烷基-2-(4-氯-芐基 氧基或4-氯-烷基氧基）-芐基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-丙酸。
[0085] 31.如段落30所述的方法，其中氫化在鉑催化劑存在下進(jìn)行。
[0086] 32.如段落30所述的方法，其中（E)-3-{l-[5-鹵代或鹵代烷基-2-(4-氯-芐基 氧基或4-氯-烷基氧基）-芐基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-丙烯酸甲酯通過以下制備： 使三甲基膦?；宜狨ヅc相應(yīng)的U- [5-鹵代或鹵代烷基-2- (4-氯-芐基氧基或4-氯-烷 基氧基）_芐基]-5-甲基-IH-吡唑-3-甲醛反應(yīng)以生成（E)-3-{l-[5-鹵代或鹵代烷 基-2- (4-氯-芐基氧基或4-氯-烷基氧基）-芐基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-丙烯酸 甲酯。
[0087] 33. -種制備N-(3-{1-[5-鹵代或鹵代烷基-2-(4-氯-芐基氧基或4-氯-烷基 氧基）-芐基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-丙?；?C，C，C-三氟-甲磺酰胺的方法，包括 以下步驟：(a)使相應(yīng)的3-{1-[5_鹵代或鹵代烷基-2-(4-氯-芐基氧基或4-氯-烷基氧 基）-芐基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-丙酸與氰尿酰氟反應(yīng)以生成3- {1- [5-鹵代或鹵代 烷基-2- (4-氯-芐基氧基或4-氯-烷基氧基）-芐基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-丙酰 基氟，和（b)使3-{1-[5-鹵代或鹵代烷基-2-(4-氯-芐基氧基或4-氯-烷基氧基）-節(jié) 基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-丙?；c三氟甲磺酰胺反應(yīng)以生成N-(3-{l-[5-鹵代或 鹵代烷基-2- (4-氯-芐基氧基或4-氯-烷基氧基）-芐基]-5-甲基-IH-吡唑-3-基}-丙 酰基）_C,C,C-二氟-甲磺酰胺。
[0088] 34.如段落33所述的方法，其中步驟（a)在吡啶存在下進(jìn)行。
[0089] 35.如段落33所述的方法，其中步驟（b)在DMP存在下進(jìn)行。
[0090] 36. -種方法，包括施用具有下式的化合物
[0091]
[0092] 其中R1選自由以下組成的組：OR7、N(R7) 2和N(R7)SO2R7，其中R7選自由以下組成的 組：H、烷基和芳基，其中烷基和芳基可以經(jīng)氟取代；
[0093] R2選自由H和烷基組成的組；
[0094] R3選自由H和烷基組成的組；其中1?2和R3單獨或一起可以形成環(huán)烷基環(huán)；
[0095] X是（CH2)n，其中n是0或1至3的整數(shù)；但條件是當(dāng)n是0或1時，R1不是OR7或 NR2;
[0096] R4選自由H、烷基和氟代烷基組成的組；
[0097] R5選自由以下組成的組：H、羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、鹵素、硝基、氣基、 氛基和羥基、鹵素、硝基、氣基和氛基取代的烷基、芳基、烷氧基或芳基氧基；
[0098] R6選自由以下組成的組：H、羥基、烷基、芳基、烷氧基、芳基氧基、鹵素、硝基、氣基、 氛基和羥基、鹵素、硝基、氣基和氛基取代的烷基、芳基、烷氧基和芳基氧基；
[0099] Z是（CH2)ni，其中m是0或1至3的整數(shù)；
[0100] Y選自由以下組成的組：0、S、SO、SOjP(CH2)p，其中p是0或1至3的整數(shù)；并且
[0101] W選自由烷基和芳基組成的組。