丹皮酚的溶析結晶工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥品成分的結晶工藝,特別是一種丹皮酚的溶析結晶工藝。
【背景技術】
[0002] 丹皮酚(Paeonol),2-羥基-4-甲氧基-苯乙酮,白色或微黃色有光澤的針狀結 晶,易溶于乙醇和甲醇中,稍溶于水,在熱水中溶解,不溶于冷水。丹皮酚可隨水蒸氣蒸餾, 在紫外光區(qū)有強烈吸收。丹皮酚具有抗過敏抗炎、保護心血管、神經(jīng)保護、抗腫瘤、預防糖尿 病、抗微生物感染和多種藥理作用,主要用于醫(yī)治風濕癥、胃痛、濕疹、過敏性皮炎等治療。
[0003] 結晶過程是一個非常復雜的傳質(zhì)、傳熱及表面反應過程,溶質(zhì)的溶解度、介穩(wěn)區(qū)等 結晶熱力學性質(zhì)是選擇結晶方式和結晶條件的重要依據(jù)。目前大多數(shù)的制藥廠是通過冷凍 結晶來獲得高純度的丹皮酚產(chǎn)品,該方法不僅需要大量的能耗,而且對設備要求較高。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明要解決的技術問題是:提供一種能耗低、設備簡單、產(chǎn)品純度高的丹皮酚的 溶析結晶工藝。
[0005] 解決上述技術問題的技術方案是:一種丹皮酚的溶析結晶工藝,該工藝是按重量 份數(shù)比為丹皮酚母液:溶劑:溶析劑=20~30 :10~20 :10~15的比例,以溶劑為底料,在 保持攪拌的狀態(tài)下,加入熔融的丹皮酚母液,并以1~3mL /min的速率滴加溶析劑,常溫下 持續(xù)攪拌110~200min ;抽濾、干燥,得到丹皮酚母液溶析結晶產(chǎn)品。
[0006] 本發(fā)明的進一步技術方案是:所述的在保持攪拌的狀態(tài)下中的攪拌速率為80~ 120r/min〇
[0007] 本發(fā)明的進一步技術方案是:所述的溶劑為75%乙醇溶液。
[0008] 本發(fā)明的進一步技術方案是:所述的溶析劑為水。
[0009] 本發(fā)明的再進一步技術方案是:所述的丹皮酚母液溶析結晶產(chǎn)品經(jīng)飽和丹皮酚 75%乙醇溶液進行洗滌,過濾,干燥后得到純度為99. 00%~99. 78%的丹皮酚產(chǎn)品。
[0010] 本發(fā)明的結晶技術選擇: 一、丹皮酚在溶劑(無水乙醇、75%乙醇)中的介穩(wěn)區(qū)(溶解度與超溶解度之間的區(qū)域)測 定: (1)溶解度的測定(采用靜態(tài)法): ①設定精密恒溫水浴鍋溫度為(TC,恒溫,在250mL三口燒瓶中加入IOOmL溶劑,稱量適 量丹皮酚晶體(純度>99. 9%)于圓底燒瓶中,電動攪拌Ih使丹皮酚充分溶解形成飽和溶液, 靜置lh。分析上層清液中丹皮酚含量作為此溫度下的丹皮酚溶解度。
[0011] ②將水浴溫度升至5°c,往三口燒瓶中補充適量的丹皮酚晶體(純度>99. 9%),電 動攪拌Ih使丹皮酚充分溶解形成飽和溶液,靜置lh。分析上層清液中丹皮酚含量作為此溫 度下的丹皮酚溶解度。
[0012] ③在0-30 °C范圍內(nèi),每升溫5 °C,重復步驟②。
[0013] (2)超溶解度的測定: 以丹皮酚在溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)為依據(jù),配制出各個溫度下的飽和丹皮酚溶液,在高 于飽和溫度5°C的溫度點保溫并不斷震蕩使直到晶體完全溶解。使溶液以6°C /h的速率緩 慢降溫,仔細觀察溶液的變化,記錄出現(xiàn)晶核時的溫度,取上清液分析丹皮酚含量,作為該 溫度下的超溶解度。
[0014] (3)丹皮酚在無水乙醇、75%乙醇溶液中的介穩(wěn)區(qū): 根據(jù)測定的溶解度和超溶解度數(shù)據(jù),用Apelblat方程進行溶解度數(shù)據(jù)擬合得溶解度 曲線和超溶解度曲線,得出丹皮酚在無水乙醇和75%乙醇中的介穩(wěn)區(qū)。結果見圖1和圖2。
[0015] 由圖1可知,丹皮酚在無水乙醇中的溶解度和超溶解度均隨溫度的升高而增大, 且升高幅度不斷增加, 溶解度曲線為:lny=_2022. 147+82875. ΙΟΙ/χ+305. 8661nx, 超溶解度曲線為:lny= -1801. 667+72202. 485/χ+273· 5681nx, 介穩(wěn)區(qū)寬度約為7-9°C,但低溫區(qū)域的介穩(wěn)區(qū)寬度要比高溫區(qū)域的介穩(wěn)區(qū)寬度略寬一 止匕 -、〇
[0016] 由圖2可以看出,丹皮酚在75%乙醇溶液中溶解度和超溶解度曲線大致平行,并且 數(shù)據(jù)都隨溫度的升高而增大, 溶解度曲線:lny= 679. 161-34103. 831/X-99. 4721nx, 超溶解度曲線:lny= -120. 439+1254. 053/χ+20· 132451nx, 介穩(wěn)區(qū)寬度約為7. 5°C,且在高溫和低溫時介穩(wěn)區(qū)寬度變化不大。
[0017] (4) 25°C時丹皮酚在不同乙醇含量溶液中的溶解度測定: 測定25°C時丹皮酚在不同乙醇含量溶液中的溶解度,結果見圖3。由圖3可知,25°C時 丹皮酚在不同乙醇含量溶液中的溶解度差別很大,隨乙醇溶液含量的降低,丹皮酚溶解度 急劇下降,25°C時丹皮酚在75%乙醇中的溶解度(0. 145g/mL)是50% (0. 0233g/mL)乙醇的 6. 1倍,是5°C時丹皮酚在75%溶液中溶解度(0. 0483g/mL)的3. 0倍。
[0018] 通過分析,丹皮酚在乙醇溶液中的溶解度隨溫度變化的趨勢不如隨溶劑組成變化 趨勢明顯,因此丹皮酚結晶可選擇溶析結晶技術,以水為溶析劑。
[0019] 二、溶析結晶工藝的優(yōu)化: 設計表1所示的U*12(123X4X3)等水平均勻?qū)嶒灡?,考察常溫下母液用量?5%乙醇 溶液用量、保溫時間、溶析劑用量、溶析劑滴加速率以及攪拌速率對丹皮酚結晶效果的影 響。取丹皮酚母液加熱至60°C左右,使其熔融,搖勻后取出25mL加入到250mL圓底燒瓶 中,按照表1進行實驗。
[0020] 將各實驗產(chǎn)品抽濾、干燥;測定結晶產(chǎn)品中的丹皮酚含量,參見表2中的丹皮酚溶 析結晶實驗結果,以丹皮酚產(chǎn)量和純度作為考察指標,對工藝進行優(yōu)化。
[0021] 表1- 等水平均勾實驗表
在上述表1和表2中, 相關系數(shù)R=O. 998, F 值=49999. 93,Df=(10, 1), P-值=0.0035, 剩余標準差S=0.00 52, 最尚指標時各個因素組合:
調(diào)整后的相關系數(shù)Ra=I。
[0022] 以丹皮酚產(chǎn)量和純度為雙重考查指標,通過對丹皮酚溶析結晶的產(chǎn)量和純度進行 分析得出,各因素的主次順序為X2> X3> X5 >X1> X4,即保溫時間>75%乙醇溶液用量〉攪 拌速率〉加水量〉水滴加速率。
[0023] 得出丹皮酚母液溶析結晶的最佳工藝操作條件為: 按重量份數(shù)比為丹皮酚母液:溶劑:溶析劑=20~30 :10~20 :10~15的比例,以溶 劑為底料,在保持攪拌的狀態(tài)下,加入熔融的丹皮酚母液,并以1~3mL /min的速率滴加溶 析劑,常溫下持續(xù)攪拌;抽濾、干燥,得到丹皮酚母液溶析結晶產(chǎn)品。
[0024] 取優(yōu)化結晶條件進行實驗,在溶析結晶過程中,每隔一定時間取IOOyL的液體于 5mL的容量瓶中待分析,直至保溫時間結束,共取得11個樣液。測定不同結晶時間下母液 中丹皮酚的含量,結果見表3。
[0025] 表3-不同反應時間下的丹皮酚母液中丹皮酚含量
表3中,t為反應時間,Content為丹皮酚母液中丹皮酚含量。由該表3可以看