一種亞胺酸酯衍生物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及亞胺酸酯衍生物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 亞胺酸酯是一種在有機(jī)合成中廣泛應(yīng)用的中間體。如亞胺酸酯可以與羥胺反應(yīng)合 成N-羥基亞胺酸酯，N-羥基亞胺酸酯可進(jìn)一步合成種類(lèi)多樣的含N雜環(huán)化合物；亞胺酸酯 可以制成脒，脒可進(jìn)一步合成在醫(yī)藥領(lǐng)域中占有重要地位的藥物原料，如咪唑，嘧啶等；亞 胺酸酯還可以與硫化氫作用，也可以與肼作用得到三唑等化合物；同時(shí)，亞胺酸酯已被廣泛 用于氨基酸及其衍生物的合成，成為食品和保健品的原料。在抗炎藥物中，亞胺酸酯可與醇 作用合成原酸酯，以原酸酯修飾氫化可的松的特定部位，可以得到抗炎能力更強(qiáng)的藥物。
[0003] 目前對(duì)于亞胺酸酯衍生物的合成，常利用亞胺酰鹵與醇鹽進(jìn)行取代反應(yīng)制得，或 使用腈與醇作為原料，在氯化氫氣體中反應(yīng)后用堿處理得到亞胺酸酯，或使用氧腈類(lèi)化合 物與疊氮化鈉作為原料，在酸性條件下合成亞胺酸酯等等。上述方法對(duì)反應(yīng)的條件要求苛 亥Ij，且合成的亞胺酸酯種類(lèi)單一。
[0004] 本方法作為一種新的亞胺酸酯合成方法，可對(duì)當(dāng)前的亞胺酸酯合成方法進(jìn)行補(bǔ) 充，為合成種類(lèi)繁多的亞胺酸酯提供條件。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有亞胺酸酯衍生物合成方法稀少和不足，提供一種亞胺酸 酯衍生物的合成方法。該方法以苯氧腈、β -二羰基化合物為原料，合成方法具有一定的普 適性。本方法反應(yīng)條件溫和，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求低，工藝簡(jiǎn)單，制備反應(yīng)生產(chǎn)安全，原料易得， 常溫反應(yīng)，產(chǎn)率較高，提純簡(jiǎn)單。
[0006] 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是：一種亞胺酸酯衍生物的合成方法，以苯氧腈、 β -二羰基化合物為原料，乙醚作溶劑，經(jīng)親核加成反應(yīng)生成亞胺酸酯類(lèi)化合物。反應(yīng)的化 學(xué)方程式為：
[0007]
[0008] 其具體的方法步驟如下：
[0009] (1)進(jìn)行親核加成反應(yīng)
[0010] 以苯氧腈、β -二羰基化合物為原料，按照苯氧腈：β -二羰基化合物：溶劑毫升 之比為（1.0~2.5) : 1 : 2的比例，在反應(yīng)器中先后加入苯氧腈、β-二羰基化合物和溶 劑，加料完畢，在室溫下持續(xù)攪拌反應(yīng)（39~57)小時(shí)，制備出亞胺酸酯衍生物的反應(yīng)液； [0011] 所述溶劑為乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、二甲基亞砜、二氧六 環(huán)中的一種，或者無(wú)溶劑；
[0012] ⑵進(jìn)行產(chǎn)品濃縮、純化
[0013] 第（1)步完成后，對(duì)第（1)步制備出的亞胺酸酯衍生物的反應(yīng)液，進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃 縮，收集濃縮液；濃縮液經(jīng)硅膠柱層析純化，用洗脫液進(jìn)行洗脫，對(duì)硅膠柱層析的流出液經(jīng) 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮、抽干得產(chǎn)品。
[0014] 所述的洗脫液為乙酸乙酯：石油醚體積比為1 : (2~20)的混合液。
[0015] 本發(fā)明采用上述技術(shù)方案后，主要有以下效果：
[0016] (1) β -二羰基化合物原料來(lái)源廣泛，結(jié)構(gòu)豐富，易于獲得各種功能化的亞胺酸酯 衍生物，能滿(mǎn)足亞胺酸酯衍生物種類(lèi)多樣性的需求。
[0017] (2)苯氧腈原料便宜易得，來(lái)源豐富。
[0018] ⑶無(wú)需催化劑，副反應(yīng)少，產(chǎn)品易于純化。
[0019] (4)反應(yīng)條件溫和，常溫常壓下即可反應(yīng)，無(wú)需無(wú)水無(wú)氧條件，制備工藝及分離操 作簡(jiǎn)單，成本低廉。
[0020] (5)產(chǎn)品獲得只需要一步操作，收率較高，產(chǎn)品質(zhì)量好，便于工業(yè)化生產(chǎn)，能滿(mǎn)足市 場(chǎng)量大面廣的需求。
[0021] 本發(fā)明方法可廣泛應(yīng)用于亞胺酸酯衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)。采用本發(fā)明方法制備出 的產(chǎn)品可廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品、保健品以及化工原料等領(lǐng)域，滿(mǎn)足市場(chǎng)面廣量大的需 要。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】，進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
[0023] 實(shí)施例1
[0024]
[0025] -種亞胺酸酯衍生物的合成方法，其具體步驟如下：
[0026] (1)以苯氧腈、乙酰乙酸乙酯為原料，乙醚作溶劑，按照苯氧腈毫摩爾：乙酰 乙酸乙酯毫摩爾：乙醚毫升之比為1.2 : 1 : 2的比例，在反應(yīng)器中先后加入苯氧腈 (129. 8 μ L，I. 2mmol)，乙酰乙酸乙酯（127. 6 μ L，1.0 mmol)和乙醚（2. OmL)，加料完畢，在室 溫下持續(xù)攪拌反應(yīng)40小時(shí)。
[0027] (2)第（1)步完成后，對(duì)第（1)步制備出的亞胺酸酯衍生物的反應(yīng)液，進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)濃縮，收集濃縮液；濃縮液經(jīng)硅膠柱層析純化，用洗脫液進(jìn)行洗脫，對(duì)硅膠柱層析的流出 液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮、抽干得白色固體亞胺酸酯3a(214mg，收率86% )。
[0028] 所述的洗脫液為乙酸乙酯：石油醚體積比為1 : (2~20)的混合液。
[0029] 實(shí)施例2
[0030]
[0031] -種亞胺酸酯衍生物的合成方法，其具體步驟同實(shí)施例1，其中：
[0032] 步驟⑴中，以對(duì)乙基苯氧腈、乙酰乙酸乙酯為原料，乙醚作溶劑，按照對(duì)乙基苯 氧腈毫摩爾：乙酰乙酸乙酯毫摩爾：乙醚毫升之比為1.2 : 1 : 2的比例，在反應(yīng)器中先 后加入對(duì)乙基苯氧腈（88. 2mg，0. 6mmol)，乙酰乙酸乙酯（64μ L，0. 5mmol)和乙醚（1.0 mL)， 加料完畢，在室溫下持續(xù)攪拌反應(yīng)44小時(shí)。
[0033] 步驟⑵中，洗脫液為乙酸乙酯：石油醚體積比為1 : (2~20)的混合液，得白 色固體亞胺酸酯3b (57. 6mg，收率42% )。
[0034] 實(shí)施例3
[0035]
[0036] -種亞胺酸酯衍生物的合成方法，其具體步驟同實(shí)施例1，其中：
[0037] 步驟⑴中，以對(duì)甲氧基苯氧腈、乙酰乙酸乙酯為原料，乙醚作溶劑，按照對(duì)甲氧 基苯氧腈毫摩爾：乙酰乙酸乙酯毫摩爾：乙醚毫升之比為1.2 : 1 : 2的比例，在反應(yīng)器 中先后加入對(duì)甲氧基苯氧腈（178. 8mg，I. 2mmol)，乙酰乙酸乙酯（127. 6 μ L，1.0 mmol)和乙 醚（2. OmL)，加料完畢，在室溫下持續(xù)攪拌反應(yīng)45小時(shí)。
[0038] 步驟（2)中，洗脫液為乙酸乙酯：石油醚體積比為1 : (2~20)的混合液，得無(wú) 色粘稠液體亞胺酸酯3c (210. 6mg，收率76% )。
[0039] 實(shí)施例4
[0040]
[0041] -種亞胺酸酯衍生物的合成方法，其具體步驟同實(shí)施例1，其中：
[0042] 步驟（1)中，以對(duì)氟苯氧腈、乙酰乙酸乙酯為原料，乙醚作溶劑，按照對(duì)氟苯氧腈 毫摩爾：乙酰乙酸乙酯毫摩爾：乙醚毫升之比為1.2 : 1 : 2的比例，在反應(yīng)器中先后加 入對(duì)氟苯氧腈（164. 4mg，I. 2mmol),乙酰乙酸乙酯（127. 6 μ L，1.0 mmol)和乙醚（2. OmL)，加 料完畢，在室溫下持續(xù)攪拌反應(yīng)40小時(shí)。
[0043] 步驟⑵中，洗脫液為乙酸乙酯：石油醚體積比為1 : (2~20)的混合液，得白 色固體亞胺酸酯3d(201mg，收率75% )。
[0044] 實(shí)施例5
[0045]
[0046] -種亞胺酸酯衍生物的合成方法，其具體步驟同實(shí)施例1，其中：
[0047] 步驟（1)中，以對(duì)碘苯氧腈、乙酰乙酸乙酯為原料，乙醚作溶劑，按照對(duì)碘苯氧腈 毫摩爾：乙酰乙酸乙酯毫摩爾：乙醚毫升之比為1.2 : 1 : 2的比例，在反應(yīng)器中先后加 入對(duì)碘苯氧腈（294mg，I. 2mmol)，乙酰乙酸乙酯（127. 6 μ L，1.0 mmol)和乙醚（2. OmL)，加料 完畢，在室溫下持續(xù)攪拌反應(yīng)41小時(shí)。
[0048] 步驟⑵中，洗脫液為乙酸乙酯：石油醚體積比為1 : (2~20)的混合液，得白 色固體亞胺酸酯3e(287mg，收率76% )。
[0049] 實(shí)施例6
[0050]
[0051] -種亞胺酸酯衍生物的合成方法，其具體步驟同實(shí)施例1，其中：
[0052] 步驟⑴中，以對(duì)溴苯氧腈、乙酰乙酸乙酯為原料，乙醚作溶劑，按照對(duì)溴苯氧腈 毫摩爾：乙酰乙酸乙酯毫摩爾：乙醚毫升之比為1.2 : 1 : 2的比例，在反應(yīng)器中先后加 入對(duì)溴苯氧腈（237. 6mg，I. 2mmol),乙酰乙酸乙酯（127. 6 μ L，1.0 mmol)和乙醚（2. OmL)，加 料完畢，在室溫下持續(xù)攪拌反應(yīng)41小時(shí)。
[0053] 步驟⑵中，洗脫液為乙酸乙酯：石油醚體積比為1 : (2~20)的混合液，得白 色固體亞胺酸酯3f (170mg，收率52% )。
[0054] 實(shí)施例7
[0055]
[0056] -種亞胺酸酯衍生物的合成方法，其具體步驟同實(shí)施例1，其中：
[0057] 步驟⑴中，以苯氧腈、乙酰乙酸甲酯為原料，乙醚作溶劑，按照苯氧腈毫摩爾： 乙酰乙酸甲酯毫摩爾：乙醚毫升之比為1.2 : 1 : 2的比例，在反應(yīng)器中先后加入苯氧腈 (129. 8 μ L，I. 2mmol)，