一種順-4-（四氫吡喃-2-氧）-2-丁烯-1-醇的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)品合成領(lǐng)域，涉及醫(yī)藥中間體的合成方法，尤其涉及一種 順-4-(四氫吡喃-2-氧）-2-丁烯-1-醇的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 順-4-(四氫吡喃-2-氧）-2_ 丁烯-1-醇，是藥物拉呋替?。↙afutidine)的重要 中間體，是合成拉呋替丁主要側(cè)鏈：4-[4-(1-哌啶基甲基）吡啶基-2-氧]-順-2- 丁烯醇 的關(guān)鍵物質(zhì)。
[0003] 中國(guó)專利（【申請(qǐng)?zhí)枴?01110333367. 1)公開了一種順式1，4-丁烯二醇的吡喃基單 保護(hù)產(chǎn)物的合成工藝，所述方法是以順-1，4- 丁烯二醇和二氫吡喃為原料進(jìn)行合成，無機(jī) 鹽水溶液為催化劑，主要為鈉、鉀的硫酸鹽、亞硫酸鹽、碳酸鹽。上述方法具有以下缺點(diǎn)：
[0004] (1)該方法使用了大量溶劑，是主原料的10~20倍，并且是混合溶劑，回收損耗 大，套用溶劑的組分不易控制。
[0005] (2)催化劑無機(jī)鹽水溶液用量也很大，也是主原料的10~20倍。這兩個(gè)特點(diǎn)導(dǎo)致 所述方法的單批產(chǎn)量很低，在能耗、溶劑回收和環(huán)保方面必須增加大量成本，并不適合工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0006] (3)另外，順-4-(四氫吡喃-2-氧）-2_ 丁烯-1-醇的合成為了確保產(chǎn)品質(zhì)量和 收率，須選用高純度的順-1，4- 丁烯二醇為原料，而國(guó)產(chǎn)順-1，4- 丁烯二醇一般都含有5% 以上的反式異構(gòu)體，以及1%~2%的丁二醇和炔二醇，對(duì)于一個(gè)用于醫(yī)藥合成的中間體來 說，如此高的雜質(zhì)含量對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響是不可忽視的，進(jìn)口順-1，4- 丁烯二醇則成本增 加，使得這一主要原料來源受限，影響了工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種順-4-(四氫吡喃-2-氧）-2- 丁烯-1-醇的合成方法。
[0008] 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案為：
[0009] 以國(guó)產(chǎn)低含量順-1，4- 丁烯二醇為原料，經(jīng)過丙酮低溫重結(jié)晶、脫溶制得高純度 順-1，4- 丁烯二醇，再和2, 3-二氫吡喃、在對(duì)甲苯磺酸一水合物與吡啶催化下，進(jìn)行加成反 應(yīng)，再經(jīng)脫溶制得產(chǎn)物順-4-(四氫吡喃-2-氧）-2-丁烯-1-醇，未精餾含量> 80 %，折純 后對(duì)2, 3-二氫吡喃摩爾收率73%以上。
[0010] 步驟1、1，4- 丁烯二醇的精制
[0011] 以丙酮為溶劑，將粗制1，4-丁烯二醇在低溫下重結(jié)晶，經(jīng)過過濾、漂洗、脫溶、甲 苯帶蒸脫除丙酮后，得到高純度順-1，4- 丁烯二醇。結(jié)晶丙酮母液可多次套用。
[0012] 步驟2、順1，4- 丁烯二醇的加成保護(hù)
[0013] 反應(yīng)方程式：
[0014]

[0015] 在順-1，4- 丁烯二醇中投入對(duì)甲苯磺酸一水合物、吡啶，一定溫度下緩慢滴加 2, 3-二氫吡喃，在一定溫度保溫反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后加入碳酸鉀水溶液和甲苯，萃取分層，去 除剩余丁烯二醇原料的水層，有機(jī)層經(jīng)再水洗后脫溶得到順-4-(四氫吡喃-2-氧）-2- 丁 烯醇。
[0016] 步驟1中使用1，4-丁烯二醇為工業(yè)級(jí)，其中順式不低于約85% ;丙酮為工業(yè)級(jí)， 含量彡99. 5%，用量為粗1，4- 丁烯二醇3倍（W/W)。帶蒸丙酮用的甲苯為工業(yè)級(jí)，含量 彡99. 5%，用量為粗1，4- 丁烯二醇的1/2 (W/W)。
[0017] 步驟1中重結(jié)晶溫度為_16°C，結(jié)晶時(shí)間為3~4小時(shí)。結(jié)晶后過濾溫度不超過 5°C。漂洗用0°C以下丙酮，用量為1，4-丁烯二醇的1/10 (W/W)。
[0018] 步驟1中所述脫溶，是將順式結(jié)晶體投入反應(yīng)釜中，加熱并減壓蒸餾出殘留丙酮， 真空-0. 085Mpa，最高液溫65°C，脫至沒有丙酮出餾。
[0019] 步驟1中所述甲苯帶蒸，是在丙酮脫完后，抽入甲苯，再繼續(xù)減壓脫除甲苯，帶出 殘余的微量丙酮。真空-〇. 〇85Mpa，最高液溫85°C，脫至沒有出餾。
[0020] 步驟2中對(duì)甲苯磺酸為一水合物，用量為順-1，4- 丁烯二醇的0. 3% (W/W)。吡啶 為工業(yè)級(jí)，用量為順-1，4-丁烯二醇的0. 1% (W/W)。2, 3-二氫吡喃為工業(yè)級(jí)，含量彡99%， 用量為順-1，4- 丁烯二醇的45%。
[0021] 步驟2中所述滴加溫度為25~30°C之間，滴加時(shí)間4~5小時(shí)。在25~30°C保 溫20小時(shí)。
[0022] 步驟2中堿洗碳酸鉀水溶液濃度為2%，用量等同順丁烯二醇（W/W)。
[0023] 步驟2中萃取用甲苯為工業(yè)品，用量等同順丁烯二醇（W/W)，萃取兩次，萃取溫度 15~20°C，每次萃取攪拌15分鐘，靜置15分鐘分層，合并兩次萃取的有機(jī)相。
[0024] 步驟2中的有機(jī)相水洗，使用常水，用量為有機(jī)相的1/2(W/W)。
[0025] 步驟2中脫溶減壓蒸餾，真空-0. 095Mpa，最高內(nèi)溫不超過70°C，蒸至沒有甲苯出 餾。
[0026] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著優(yōu)點(diǎn)是：
[0027] (1)代替使用高純順-1，4-丁烯二醇為原料，采用丁烯二醇精制，降低了生產(chǎn)成 本，拓寬了原料來源，為工業(yè)生產(chǎn)提供了便利。且丁烯二醇的精制過程簡(jiǎn)單，適合規(guī)?；?。精 制后順式含量可提高到99. 5%以上。通過丙酮結(jié)晶母液的套用，可使順式丁烯二醇的提取 率達(dá)95%以上。
[0028] (2)加成過程操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過程中只使用了較少的溶劑和極少量 的催化劑。經(jīng)過甲苯萃取和水洗，使丁烯二醇的殘留大幅降低，提高了產(chǎn)品質(zhì)量。未精餾含 量可達(dá)80%以上，折純后對(duì)2, 3-二氫吡喃摩爾收率73%以上，適合規(guī)?；a(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
[0030] 實(shí)施例1
[0031] 步驟1、1，4- 丁烯二醇的精制
[0032] 在2000mL四口燒瓶中投入1，4- 丁烯二醇粗品394. 25g (GC檢測(cè)順式含量 89. 16% )，丙酮1193. 47g。用乙醇制冷系統(tǒng)，將溶液降溫至-16°C，保溫?cái)嚢杞Y(jié)晶4小時(shí)左 右后快速抽濾，并用_6°C冷丙酮41g漂洗（過濾漏斗先用另一份冷丙酮洗冷）。將過濾后 的晶體投入1000 mL四口瓶中，接上真空并加熱，在-0. 085Mpa真空下，蒸餾至液溫65°C，持 續(xù)至沒有出餾。再抽入甲苯200g左右，繼續(xù)在-0. 085Mpa下蒸餾至液溫85°C，并持續(xù)至沒 有出餾。冷至室溫備用。GC檢測(cè)，不計(jì)甲苯殘留順式含量達(dá)99. 76%，甲苯殘留4.31%。
[0033] 步驟2、順-1，4- 丁烯二醇的加成
[0034] 在2000mL四口燒瓶中投入精制順-1，4- 丁烯二醇154. 06g，對(duì)甲苯磺酸一水合物 〇. 47g，吡啶0. 15g，將70. 04g2, 3-二氫吡喃用滴加管緩慢滴入丁烯二醇中，控制反應(yīng)溫度 25~30°C，約4小時(shí)滴完。用恒溫水浴在25~30°C保溫約20小時(shí)。反應(yīng)完畢后冷卻至 15°C。加入2%碳酸鉀水溶液160g左右，攪拌15分鐘后加入150g左右甲苯，20°C下再攪拌 15分鐘，然后靜置30分鐘，分出水相，再用150g左右甲苯萃取一次，合并兩次甲苯，用常水 150g左右攪拌洗滌15分鐘，靜置后分去水層。將甲苯相在真空-0. 095Mpa下蒸餾至70°C， 并維持到?jīng)]有甲苯出餾。冷卻至室溫后，得到絕對(duì)含量81. 33 %的產(chǎn)品131. 65g，對(duì)二氫吡 喃摩爾收率74. 6%。
[0035] 實(shí)施例2
[0036] 步驟1、1，4- 丁烯二醇的精制
[0037] 在2000mL四口燒瓶中投入1，4- 丁烯二醇粗品203. 78g (GC檢測(cè)順式含量 88. 34% )，丙酮613. 09g。用乙醇制冷系統(tǒng)，將溶