一種頭霉素中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種頭霉素中間體DCT的制備方法，屬于藥物化學合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 頭霉素類抗生素是臨床上用于治療細菌感染所引起疾病的常用藥物，由于母核中 7 α -位存在甲氧基，對β -內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，該類藥物屬于耐酶抗生素。
[0003] 7β-氯乙酰胺-7 α-甲氧基-3-(1-甲基-IH-四氮唑-5-基硫甲基）-3_頭孢 烯-4-羧酸為頭霉素類藥物合成的關鍵中間體，簡稱DCT。目前全球市場上常見的頭霉素有 頭孢米諾鈉、頭孢美唑鈉、頭孢替坦二鈉和頭孢西丁鈉等。
[0004] 中國專利文件CN10226802IA提供了一種頭孢米諾鈉制備方法，該方法先以 7-ACA(3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸）為起始原 料與MMT(1-甲基-5-巰基-IH-四氮唑）在乙腈作溶劑三氟化硼做絡合劑的情況下生成 3ΤΖ (7 β -氨基-3-(1-甲基-IH-四唑-5-硫甲基）-3-頭孢烯-4-羧酸），3ΤΖ在乙醇中與 二氯乙酰氯反應生成DCT ;然后再以DCT為中間體繼續(xù)合成中間體CMD，再與D-半胱氨酸鹽 酸鹽反應制得頭孢米諾鈉。該方法增加了中間體處理過程，減少了由中間體帶入反應的雜 質(zhì)量，但是卻因合成步驟繁瑣且三氟化硼乙腈回收率差、對環(huán)境污染大而不利于其工業(yè)生 產(chǎn)應用。
[0005] 中國專利文件CN101302226A公開了一種頭霉素中間體化合物式（I)及其游離酸 的制備方法，該方法使用3ΤΖ先用保護基對3位羧基進行保護，然后再與二氯乙酰氯進行反 應生成DCT。但是，該方法也是先合成3ΤΖ，然后再生成DCT，步驟較多比較繁瑣，而且3ΤΖ致 敏性較高，本發(fā)明引用該專利文件全文作為現(xiàn)有技術。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對現(xiàn)有技術中頭霉素中間體的合成工藝使用三氟化硼乙腈等溶劑難回收污染 大、步驟操作復雜等缺陷，本發(fā)明提供一種操作簡單、污染小、成本低的頭霉素中間體的制 備方法，該方法適于工業(yè)化生產(chǎn)應用。
[0007] 術語解釋：
[0008] DCT :7β_氯乙酰胺_7α -甲氧基-3-(1-甲基-IH-四氮唑-5-基硫甲基）-3_頭 孢烯-4-羧酸；式（III)化合物；
[0009] MMT :1-甲基-5-巰基-IH-四氮唑；
[0010] 7-ACA :3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環(huán)辛-2-烯-2羧酸，式 (I )化合物；
[0011] 式（I )化合物名稱為：(6R.7R)-3-(乙酰羥甲基酯）-7-[(二氯乙?；┌?基]-8-氧-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸。
[0012] 本發(fā)明的技術方案如下：
[0013] 一種式（IV )所示頭霉素中間體的制備方法，包括步驟如下：
[0014] (1)將式（I )結構的化合物7-ACA分散于溶劑A中，制得溶液或混懸液；向該溶 液或混懸液中滴加二氯乙酰氯，攪拌反應制得含有式（II )結構化合物的溶液或混懸液，降 溫析晶，過濾，固體真空干燥，得式（II )結構化合物；所述7-ACA與二氯乙酰氯摩爾比為1 : (1 ~8);
[0016] (2)將1-甲基-5-巰基-IH-四氮唑（MMT)溶解在溶劑B中，然后加入含有式（II ) 結構的化合物，加入固體磺酸催化劑PEP-14,于40~60°C反應3~5h，過濾回收固體磺酸 催化劑PEP-14,濾液自然降溫，得到含有式（III)結構的化合物溶液；
[0017]
[0018] 式（II )結構的化合物與MMT摩爾比為I : (1~6)，固體磺酸催化劑PEP-14的使 用量為式（II )結構的化合物質(zhì)量的1%~20%，溶劑B選自乙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、 二氯甲烷之一或者任意比的組合；
[0019] (3)將含有式（III)結構的化合物溶液中加入三乙胺調(diào)ρΗ4· 5~8. 5,降溫析晶， 過濾，固體真空干燥，即得式（IV)所示頭霉素中間體；
[0020]
[0021] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（1)中所述溶劑A選自水、甲酸、乙酸之一或者兩者任意 比的組合；7-ACA的分散溫度為30~40°C ;本發(fā)明發(fā)現(xiàn)30~40°C溫度下7-ACA溶解更充 分。當溶劑為水時，在溶劑中加入少量碳酸氫鈉。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)添加碳酸氫鈉與水的質(zhì)量比 8-10 :100時更有利于7-ACA在水中的溶解。
[0022] 步驟⑴中滴加二氯乙酰氯的溫度條件為0~40°C。優(yōu)選0~20°C。
[0023] 步驟⑴中優(yōu)選的，所述7-ACA與二氯乙酰氯摩爾比為I : (1~4)，攪拌反應溫度 為0~5°C，反應時間為0. 5~2h ;反應溫度低，產(chǎn)物雜質(zhì)較少，收率較高；
[0024] 優(yōu)選的，降溫析晶的方式為：用30wt%氫氧化鈉調(diào)ρΗ4· 5~5. 0,0~5°C養(yǎng)晶1~ 2小時。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟⑵中MMT的溶解溫度為0~30°C，進一步優(yōu)選10~ 25°C ;式（II )結構的化合物與MMT摩爾比為I : (1~2)，固體磺酸催化劑PEP-14的使用 量為式（II )結構的化合物質(zhì)量的1 %~10%。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟（3)中加入三乙胺調(diào)pH5. 5~6. 5 ;降溫析晶的方式為： 降溫0~5°C，養(yǎng)晶1~2小時。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟（1)和（3)中，真空干燥溫度為25~30°C。
[0028] 本發(fā)明磺酸催化劑PEP-14為超強酸催化劑，其結構式如式（V)所示
[0029]
[0030] A-為固定化的載體，磺酸催化劑PEP-14為常規(guī)市購催化劑。
[0031] 本發(fā)明的合成路線如下：

[0034] 本發(fā)明重點解決了現(xiàn)有技術中合成路線中污染大的不足，所用溶劑易回收且?guī)缀?無污染，所用磺酸催化劑PEP-14易于回收，且能重復利用，催化效率高。最終產(chǎn)品以及中間 產(chǎn)物穩(wěn)定，雜質(zhì)含量低，易于分離。
[0035] 本發(fā)明的有益效果：
[0036] 1、本發(fā)明采用特定的反應體系，通過多次結晶純化有效抑制了副反應的進行和雜 質(zhì)的產(chǎn)生，從而提高了產(chǎn)品收率，所得式（II )結構的化合物純度99%以上，摩爾收率在 90%以上，特定雜質(zhì)控制在0.2%以下，整個合成過程中污染小，有效的保障后期的用藥安 全。
[0037] 2、本發(fā)明制備過程中應用到的磺酸催化劑為固體超強酸催化劑，反應體系可以得 到較高的酸度，允許反應在較低溫度下進行，既節(jié)能又可以得到更純的產(chǎn)品，催化反應完成 后，過濾，固體催化劑可以多次重復使用，避免使用三氟化硼乙腈等對環(huán)境破壞性大的溶 劑，從而也大幅降低合成DCT的成本。
【具體實施方式】
[0038] 下面結合實施例對本發(fā)明做進一步闡述，但本發(fā)明所保護范圍不限于此。
[0039] 實施例中所用原料均為常規(guī)市購產(chǎn)品，其中