二苯基咪唑類抗癌藥物晶型a及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及具有抗癌作用的藥物4-(3, 5-二甲氧苯 基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉的一種新晶型、其制備方法、包含所述晶 型的組合物，以及所述晶型或包含所述晶型的組合物在藥物制備中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 微管是一種由微管蛋白組裝的細(xì)長而具有一定剛性的圓柱管狀結(jié)構(gòu)，廣泛存在于 真核生物細(xì)胞中，與維持細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞運動和細(xì)胞分裂密切相關(guān)。例如在有絲分裂的過程 中，微管就扮演著非常關(guān)鍵的作用，微管形成紡錘體，牽拉染色單體移向細(xì)胞兩極，之后使 細(xì)胞中部收縮而分裂為二。癌癥以癌細(xì)胞無限制、無止境地分裂增生為特征，如果能夠抑制 癌細(xì)胞的增生，例如破壞癌細(xì)胞微管的正常作用，那么就等于破壞了癌細(xì)胞的分裂過程，從 而發(fā)揮抗癌功效。
[0003] 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉 （Cl 18P)是 一個已知的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)：
[0004]
[0005] 該化合物在CN201110422678. 5中已公開，該篇文獻(xiàn)以其全部內(nèi)容引入本文作為 參考。CN201110422678. 5報道了 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑 磷酸酯二鈉具有微管蛋白聚合抑制活性。4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯 基）咪唑磷酸酯二鈉為康普瑞汀（combretastatin A4)衍生物，作為腫瘤血管破壞劑，特異 性地作用于腫瘤新生血管，對腫瘤血管的選擇性強(qiáng)，對其他組織器官的影響很小，可以避免 傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物的一些嚴(yán)重不良反應(yīng)。
[0006] 本領(lǐng)域公知，化合物晶型不同，晶格能也就不同，因此會造成各種理化性質(zhì)的差 異，如溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、光學(xué)性質(zhì)、電學(xué)性質(zhì)、蒸汽壓力等。這些差異可反 映在熱力學(xué)穩(wěn)定性上，如穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型，藥物不同晶型之間可能存在晶格能 差，從能量角度來說，存在著不穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變的可能。這些差異還可能會 導(dǎo)致其在體內(nèi)的溶出、吸收不同，進(jìn)而影響到藥物的生物利用度、臨床療效和安全性。
[0007] 因此，研究4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉 的多晶型現(xiàn)象并選擇出在臨床治療上有意義且穩(wěn)定可控的晶型具有著十分重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 在對C118P的晶型研究中，本發(fā)明的發(fā)明人共發(fā)現(xiàn)了十幾種晶型，其中晶型A具有 良好的水溶性和穩(wěn)定性，適合制劑開發(fā)。
[0009] 本發(fā)明的一個目的在于提供化合物4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羥基-4-甲氧基 苯基）咪唑磷酸酯二鈉鹽的一種命名為晶型A的晶型，所述晶型具有良好的穩(wěn)定性和水溶 性。
[0010] 本發(fā)明的另一個目的是提供上述晶型A的制備方法，該方法操作簡便，重現(xiàn)性好。 所述方法包括懸浮攪拌、氣相滲透、濕法研磨、濕度誘導(dǎo)、反溶劑添加等。
[0011] 本發(fā)明的再一個目的是提供含有上述晶型A與至少一種藥學(xué)上可接受的載體形 成的藥用組合物。
[0012] 本發(fā)明的第四個目的在于提供一種上述晶型A在制備預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物 中的應(yīng)用。
[0013] 針對上述發(fā)明目的，第一方面，本發(fā)明提供C118P的晶型A，使用Cu-Ka輻射， 其在衍射角 2Θ 為 3.7° ±0.2°、4.7° ±0.2°、7.3° ±0.2°、9.4° ±0.2°、 20. 0° ±0.2°、21. 8° ±0.2°處顯示主X-射線衍射峰。
[0014] 本領(lǐng)域知道，用X射線衍射測定化合物的結(jié)晶時，由于測定的儀器或測定的條 件等的影響，對于所測得的峰會存在一定的測量誤差，例如，2 Θ值的測定誤差可為約 ±0.2°，相對強(qiáng)度的測定誤差可為±20%。因此，在確定每種結(jié)晶結(jié)構(gòu)時，應(yīng)該將此誤差考 慮在內(nèi)。
[0015] 具體地，本發(fā)明提供的C118P的晶型A在衍射角2 Θ為3. 7° ±0.2°處顯示X-射 線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為約100;在衍射角2Θ為4.7° ±0.2°處顯示 X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為約19. 8 ;在衍射角2 Θ為7. 3° ±0. 2°處顯 示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為約16. 2 ;在衍射角2 Θ為9. 4° ±0. 2° 處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為約14. 1 ;在衍射角2Θ為 20.0° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為約5. 9;在衍射角2 Θ 為21. 8° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為約12.1。
[0016] 進(jìn)一步具體地，本發(fā)明提供的C118P的晶型A在衍射角2 Θ為3. 7° ±0.2°處顯 示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為約100;在衍射角2 Θ為4. 7° ±0.2°處 顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為約19. 8 ;在衍射角2 Θ為7. 3° ±0. 2° 處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為約16.2 ;在衍射角2Θ為 9.4° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為約14. 1;在衍射角2 Θ 為11. 9° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為約3. 6;在衍射角 2Θ為20.0° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為約5.9;在衍射 角2Θ為21.8° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對強(qiáng)度為約12. 1。
[0017] 更進(jìn)一步具體地，本發(fā)明提供的C118P的晶型A具有圖1所述的X-射線衍射圖。 其峰值見表1，峰值強(qiáng)度取決于樣品形態(tài)及粒度，且有所變化，其中低強(qiáng)度峰值（強(qiáng)度小于 10%)在某些情況下可能不存在。
[0018] 表 1
[0019]
[0021] 本發(fā)明提供的C118P的晶型A具有如圖2所述的差示掃描量熱（DSC)曲線，該曲 線在約68°C -95°C處顯示吸熱峰，在約95°C _116°C處顯示吸熱峰，在約116°C _146°C處顯 示吸熱峰。
[0022] 第二方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的C118P晶型A的制備方法，所述的方法包括如下方 法。
[0023] 在一種方法中，采用懸浮攪拌方法制備C118P晶型A，包括用有機(jī)溶劑處理 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉鹽制得懸浮液，攪拌后 分離固體。所述的有機(jī)溶劑選自丙酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲 基叔丁基醚、乙醇/甲基叔丁基醚混合溶劑、水/丙酮混合溶劑。優(yōu)選地，所述的溶劑選自 丙酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、體積比為1:5的乙 醇/甲基叔丁基醚混合溶劑、體積比為1:9的水/丙酮混合溶劑。在一個具體的實施方案 中，所述懸浮攪拌方法包括用有機(jī)溶劑，例如〇. 5-2mL，處理C118P樣品，例如10mg，然后將 加入溶劑后得到的懸浮液在室溫（RT)，避光條件下攪拌，離心分離固體。
[0024] 在另一種方法中，采用反溶劑添加方法制備C118P晶型A，包括用水處理 4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉鹽，完全溶解后加入反 溶劑，然后分離出析出的沉淀。所述的反溶劑為異丙醇與丙酮的混合溶劑。在一個具體的 實施方案中，所述反溶劑添加方法包括用水，例如〇. Ι-lmL，處理C118P樣品，例如10mg，固 體完全溶解后，緩慢滴加反溶劑例如l_5mL，分離出析出的沉淀。
[0025] 在一個具體的實施例中，采用反溶劑添加方法制備C118P晶型A，包括用水處理 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉鹽，完全溶解后加入 反溶劑，然后分離出析出的沉淀。所述的反溶劑為異丙醇與丙酮的混合溶劑。具體步驟如 下：
[0026] 步驟a)將Cl 18P粗品溶于水中；
[0027] 步驟b)加入反溶劑析晶。
[0028] 其中，步驟a)所用溶劑水的量，優(yōu)選為C118P粗品重量的1-3倍，進(jìn)一步優(yōu)選為 Cl 18P粗品重量的1-2倍，特別優(yōu)選為Cl 18P粗品重量的1-1. 5倍；
[0029] 步驟b)中所用的反溶劑優(yōu)選為丙酮和異丙醇的體積比為1:2的混合溶劑；
[0030] 步驟b)中所用的反溶劑的體積優(yōu)選為步驟a)中所用水體積的2-7倍，進(jìn)一步優(yōu) 選為步驟a)中所用水體積的3-5倍。
[0031] 第三方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含本發(fā)明的C118P晶型A和藥學(xué)上可接受 的載體。將C118P晶型A與藥學(xué)上可接受的載體混合制備成藥物制劑，以適合于經(jīng)口或胃 腸外給藥。給藥方法包括，但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)和經(jīng)口途徑。所 述制劑可以通過任何途徑施用，例如通過輸注或推注，通過經(jīng)上皮或皮膚粘膜（例如口腔 粘膜或直腸等）吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經(jīng)口施用制劑的實例包括 固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所 述制劑可通過本領(lǐng)域已知的方法制備，且包含藥物制劑領(lǐng)域常規(guī)使用的載體。
[0032] 第四方面，本發(fā)明提供C118P晶型A或C118P晶型A的藥物組合物用于抑制微管 蛋白的應(yīng)用，尤其是用于治療和/或預(yù)防腫瘤的方法以及在制備預(yù)防和/或治療腫瘤的藥 物中的應(yīng)用，包括向腫瘤易發(fā)人群或腫瘤患者施用本發(fā)明的C118P的晶型A或包含本發(fā)明 C118P晶型A的藥物組合物，以有效降低腫瘤發(fā)生率、延長腫瘤患者生命。
[0033] 本發(fā)明的C118P晶型A具有良好的穩(wěn)定性和水溶性，適合用于制成藥物制劑。
【附圖說明】
[0034] 圖1是Cl 18P晶型A的X-射線衍射圖。
[0035] 圖2是Cl 18P晶型A的DSC圖和TGA圖。
【具體實施方式】
[0036] 下面使用的4-(3, 5-二甲氧苯基）-5_ (3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉 鹽（C