C~5°C下保溫反應(yīng)1小時(shí)，TLC檢測(cè)無原 料剩余。
[0044] 2. 2抽濾：將四口圓底燒瓶中的反應(yīng)體系滴加至200ml水中，攪拌2小時(shí)得到混 合溶液。將混合溶液抽濾取濾餅，水洗濾餅至中性，將濾餅抽干后于50°C烘干，得12. 6g 的化合物III。經(jīng)計(jì)算，化合物III的收率為126%，采用HPLC(HPLC的流動(dòng)相為：甲醇：水= 55 : 45甲醇：水為55 : 45)檢測(cè)純度為97. 1%。
[0045] 化合物III的結(jié)構(gòu)式為：
[0046] (3)將6α甲基-17β氰基-17a-羥基孕甾-4,9(11)-二烯-3-酮-17-(氯甲 基）二甲基硅醚（化合物III)和二異丙基胺基鋰進(jìn)行分子內(nèi)親核取代反應(yīng)制備6α甲 基-21-氯-17a-羥基孕留-4, 9 (11)-二烯-3, 20-二酮（化合物IV )，具體的反應(yīng)步驟為：
[0047] 3. 1 :室溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、回流冷凝管、攪拌桿的 250ml四口圓底燒瓶中依次加入60ml四氫呋喃、10.0 g化合物III，攪拌均勻后，將反應(yīng)體系 降溫至-40 °C~-35 °C，然后控至體系溫度為-30 °C，向反應(yīng)體系中緩慢滴加45. 8ml濃度為 2mol/L的二異丙基胺基鋰（LiN(C3H7) 2)，約30min滴加完畢，然后保溫反應(yīng)0. 5小時(shí)，TLC檢 測(cè)無原料剩余。
[0048] 3. 2 :控制反應(yīng)體系的溫度小于20°C，然后將反應(yīng)體系滴加至20ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 36. 5%鹽酸中，攪拌5小時(shí)。然后用20%氫氧化鈉水溶液調(diào)反應(yīng)體系的PH值為7(PH值為 6~7均可實(shí)施），控溫T < 40°C，并濃縮至無明顯餾分，然后向濃縮后的剩余體系中滴加 100mL水，攪拌1小時(shí)，抽濾取濾餅，水洗濾餅至中性，然后將濾餅于50°C烘干，得7. 2g的化 合物IV。計(jì)算化合物IV的收率為72. 0%，采用HPLC(HPLC的流動(dòng)相為：甲醇：水=55 : 45 甲醇：水為55 : 45)檢測(cè)純度為90. 9%。
[0049] 化合物IV的IV的結(jié)構(gòu)式關(guān)
[0050] (4)將6α甲基-21-氯-17a-羥基孕甾-4, 9(11)-二烯-3, 20-二酮（化合物 IV )和醋酸鉀進(jìn)行取代反應(yīng)制備6 α甲基-17a，21-二羥基孕留-4, 9 (11)-二烯-3, 20-二 酮-21-乙酸酯（甲基潑尼松龍中間體，即化合物V )，具體的反應(yīng)步驟為：
[0051] 4. 1 :室溫，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往一潔凈干燥的裝配溫度計(jì)、回流冷凝管、攪拌器的 250ml四口圓底燒瓶中依次加入35ml二甲基甲酰胺（DMF)、7. Og化合物IV、I. 4ml冰醋酸、 10. 8g醋酸鉀、I. 4ml水。將反應(yīng)體系攪拌均勻后，將反應(yīng)體系升溫至55°C~60°C保溫反應(yīng) 8小時(shí)，TLC檢測(cè)無原料剩余。
[0052] 4. 2 :將經(jīng)過4. 1步驟后的反應(yīng)體系降至室溫，向反應(yīng)體系中滴加70ml水，滴加完 畢后繼續(xù)攪拌1小時(shí)，抽濾，水洗濾餅至中性，然后將濾餅抽干后于50°C烘干，得7. Og甲基 潑尼松龍中間體粗品。計(jì)算甲基潑尼松龍中間體粗品的收率為100. 〇%，采用HPLC(HPLC的 流動(dòng)相為：甲醇：水=55 : 45)檢測(cè)純度大于95. 0%。
[0053] 4. 3 :將甲基潑尼松龍中間體粗品用氯仿和丙酮重結(jié)晶，得6. 2g類白色固體，即甲 基潑尼松龍中間體純品。計(jì)算甲基潑尼松龍中間體純品的收率為88.6% ;采用HPLC(HPLC 的流動(dòng)相為：甲醇：水=55 : 45甲醇：水為55 : 45)檢測(cè)純度為98. 8%。
[0054] 甲基潑尼松龍中間體的結(jié)構(gòu)式為
?
[0055] 將甲基潑尼松龍中間體進(jìn)行核磁共振檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果如下：
[0056] MlR(400MHz，CDCl3):0.75(3H，S，18-CH3)，1.12(3H，d，J = 6.8,6a-CH3)， L32(3H，s，19-CH3)，2.17 (3H，s，-OCH3)，4.94 (2H，dd，21-CH2-，5.54 (1H，11-H)，5.71 (1H， 4-H) 〇
[0057] 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制。雖 然本發(fā)明已以較佳實(shí)施例揭示如上，然而并非用以限定本發(fā)明。任何熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人 員，在不脫離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)和技術(shù)方案的情況下，都可利用上述揭示的方法和技術(shù)內(nèi) 容對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案做出許多可能的變動(dòng)和修飾，或修改為等同變化的等效實(shí)施例。因此， 凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所做的任何簡(jiǎn)單 修改、等同替換、等效變化及修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案保護(hù)的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甲基潑尼松龍中間體的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟： (1) 氰基取代反應(yīng)：以化合物I為原料，加入氰化試劑進(jìn)行氰基取代反應(yīng)得到化合物 II; (2) 硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)：將所述化合物II和硅烷氧基試劑在堿性環(huán)境下進(jìn)行硅烷氧基 保護(hù)反應(yīng)得到化合物III; (3) 分子內(nèi)親核取代反應(yīng)：將所述化合物III和氨基堿金屬試劑在堿性環(huán)境下進(jìn)行分子 內(nèi)親核取代反應(yīng)得到化合物IV; (4) 取代反應(yīng)：將所述化合物IV和有機(jī)羧酸鹽在堿性環(huán)境下進(jìn)行取代反應(yīng)得到甲基潑 尼松龍中間體；2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述氰基取代反應(yīng)具體為：將所述化 合物I與所述氰化試劑按照質(zhì)量比為1 : 〇. 3~1溶于有機(jī)溶劑中，于-10°C~100°C反應(yīng) 得到化合物II;所述氰化試劑為丙酮氰醇、氰化鈉或氰化鉀。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，在所述氰基取代反應(yīng)中加入占化合 物I重量0. 05~2. 0倍的催化劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑為低級(jí)脂肪酸類、碳酸鉀 或碳酸鈉。5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述硅烷氧基保護(hù)反 應(yīng)具體為：在有機(jī)溶劑中加入堿，然后將所述化合物II和所述硅烷氧基試劑按照質(zhì)量比為 1 : 0. 5~2. 0溶于所述有機(jī)溶劑中，于-10°C~20°C反應(yīng)得到所述化合物III。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述硅烷氧基試劑為氯甲基二甲基 氯硅烷或溴甲基二甲基氯硅烷。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為鹵代烴類有機(jī)溶劑、 醚類有機(jī)溶劑、酰胺類有機(jī)溶劑或吡啶中的一種或多種。8. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述分子內(nèi)親核取代反 應(yīng)具體為：將化合物III和堿溶于有機(jī)溶劑中，于_80°C~-10°C反應(yīng)，然后加入占化合物III 摩爾當(dāng)量3. 0~5. 0倍的氨基堿金屬試劑，分離干燥后得到化合物IV。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述分子內(nèi)親核取代反應(yīng)在氮?dú)獗?護(hù)下進(jìn)行，所述氨基堿金屬試劑為二異丙基胺基鋰或六甲基二硅氮烷鋰；所述有機(jī)溶劑為 醚類有機(jī)溶劑。10. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述取代反應(yīng)具體為： 將化合物IV和有機(jī)羧酸鹽按照質(zhì)量比1 : 1. 0~3. 0溶于有機(jī)溶劑中，于0°C~100°C反應(yīng)， 然后分離干燥后得到甲基潑尼松龍中間體；所述有機(jī)羧酸鹽為醋酸鉀或醋酸鈉。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種甲基潑尼松龍中間體的制備方法，由化合物Ⅰ經(jīng)過氰基取代反應(yīng)，硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)，分子內(nèi)親核取代反應(yīng)，取代反應(yīng)制得，具體包括以下步驟：以化合物Ⅰ為原料，加入氰化試劑進(jìn)行氰基取代反應(yīng)得到化合物Ⅱ；將化合物Ⅱ和硅烷氧基試劑在堿性環(huán)境下進(jìn)行硅烷氧基保護(hù)反應(yīng)得到化合物Ⅲ；將化合物Ⅲ和氨基堿金屬試劑在堿性環(huán)境下進(jìn)行分子內(nèi)親核取代反應(yīng)得到化合物Ⅳ；將化合物Ⅳ和有機(jī)羧酸鹽在堿性環(huán)境下進(jìn)行取代反應(yīng)得到甲基潑尼松龍中間體，具有原料低廉，收率高且穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)。
【IPC分類】C07J5/00
【公開號(hào)】CN105017364
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510390638
【發(fā)明人】劉喜榮, 曾春玲, 唐杰
【申請(qǐng)人】湖南新合新生物醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請(qǐng)日】2015年7月6日