一種合成6-甲基-17α-羥基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及一種合成6-甲基-17 α -羥 基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 6-甲基-17 α-羥基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮（結(jié)構(gòu)式1)是合成諾 美孕酮的一個(gè)重要中間體，它經(jīng)過(guò)和醋酸酐進(jìn)行酯化反應(yīng)就形成第四代孕激素諾美孕酮。
[0003]
[0004] 諾美孕酮是一種新型、高效口服孕激素，具有避孕效果好、毒副作用小和使用 方便、安全等特點(diǎn)。此外，諾美孕酮對(duì)子宮內(nèi)膜位移癥（Chinese Pharmacological Bulletin2004N〇v ;20(11) :1215-7),逆轉(zhuǎn)乳腺癌耐藥細(xì)胞株多藥耐藥性有很好的療效 (China Oncol. March2002Vol24. No. 2)。由于諾美孕酮的合成難度大，原料來(lái)源受限制，目前 諾美孕酮在許多國(guó)家還沒(méi)有能夠上市。因此，研究開(kāi)發(fā)一條簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)合成諾美孕酮的工藝 路線具有重大的應(yīng)用價(jià)值和廣闊的市場(chǎng)前景。
[0005] 現(xiàn)有合成諾美孕酮額方法主要有Jean M. Gastaund發(fā)明的一條采用中間體 17 α -乙酰氧基-19-去甲基孕甾-4-烯-3, 20-二酮（FR2271833, GB1515284, US4544555) 為起始原料，經(jīng)3-位烯醚化、6-位甲酰化、鈉硼氫還原、脫水及次甲基雙鍵移位等五步反 應(yīng)，合成6-甲基-17 α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮。然而，這個(gè)起 始原料非常難得到，國(guó)內(nèi)外主要依賴(lài)于薯預(yù)植物資源的半合成，一共經(jīng)過(guò)15步反應(yīng)。另外 專(zhuān)利文獻(xiàn)W08501504 (Theramex S. Α.)描述了以3-甲氧基-17-乙基雄甾-3, 5, 17 (20)-三 烯為中間體經(jīng)過(guò)大約10步反應(yīng)而得到6-甲基-17 α -乙酰氧基-19-去甲孕甾-4, 6-二 烯-3, 20-二酮。這條工藝路線主要是通過(guò)17 (20)雙鍵的氧化而得到17 α -羥基孕酮，產(chǎn) 率低，操作要求高。
[0006] 之前，CN201010623469.2 和 CN2012102913369 公開(kāi)了兩條合成 6-甲基-17α-乙 酰氧基-19-去甲孕留-4, 6-二烯-3, 20-二酮的工藝路線，這兩條工藝路線和文獻(xiàn)報(bào)道的 合成路線相比都具有合成路線短、原料易得、操作簡(jiǎn)單、成本低等特點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上提供一條新的、更加符合原料藥生產(chǎn)要求的合 成6-甲基-17 α-羥基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮的方法。
[0008] 本發(fā)明以市場(chǎng)上容易獲得的炔諾酮為其實(shí)原料，經(jīng)過(guò)共6步反應(yīng)合成6-甲 基-17 α -羥基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮，具體路線如下。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的合成6-甲基-17 α-羥基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮的 方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟：
[0011] 1)以炔諾酮和原甲酸乙酯反應(yīng)得到3-乙氧基-17 α -乙炔基-19-去甲基孕 甾-3,5-二烯-17β-醇；
[0012] 2)將3-乙氧基-17 α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β_醇進(jìn)行 Vilsmeier反應(yīng)得到3-乙氧基-6-甲?；?17 α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3, 5-二 烯-17β-醇；
[0013] 3)將3-乙氧基-6-甲?；?17 α -乙炔基-19-去甲基孕甾-3, 5-二烯-17 β -醇 和NaBH4反應(yīng)，經(jīng)酸化、脫水，得到6-次甲基-17 α -乙炔基-17 β -羥基-19-去甲基孕 留_4_烯-3-酮；
[0014] 4)將6-次甲基-17 α -乙炔基-17 β -羥基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮在Pd-C/ 環(huán)己烯作用下進(jìn)行雙鍵位移得到產(chǎn)物6-甲基-17 α -乙炔基-17 β -羥基-19-去甲基孕 甾-4, 6-二烯-3-酮；
[0015] 5)將6-甲基-17 α -乙炔基-17 β -羥基-19-去甲基孕甾-4, 6-二烯-3-酮和苯次 磺酰氯反應(yīng)得到6-甲基-19-去甲基-21-苯亞磺酰基孕甾-4, 6, 17 (20)，20-四烯-3-酮；
[0016] 6)將6-甲基-19-去甲基-21-苯亞磺?；戌轤4,6, 17(20),20-四烯-3-酮 和甲醇鈉，亞磷酸三甲酯反應(yīng)得到預(yù)期產(chǎn)物6-甲基-17 a -羥基-19-去甲孕甾-4, 6-二 烯-3, 20-二酮
[0017] 優(yōu)選地，本發(fā)明的合成6-甲基-17 a-羥基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二 酮的方法，其特征在于，所述的步驟1)中反應(yīng)溫度為+25~+80°C ;
[0018] 優(yōu)選地，本發(fā)明的合成6-甲基-17 a-羥基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二 酮的方法，其特征在于，所述的步驟2)中反應(yīng)溫度為-20~+KTC ;
[0019] 優(yōu)選地，本發(fā)明的合成6-甲基-17 a-羥基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二 酮的方法，其特征在于，所述的步驟3)中反應(yīng)溫度0~+35°C ;
[0020] 優(yōu)選地，本發(fā)明的合成6-甲基-17 a -羥基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮 的方法，其特征在于，所述的步驟4)中反應(yīng)溫度+25~+80°C，反應(yīng)底物6-次甲基-17 a -乙 炔基-17β-羥基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮和環(huán)己烯的摩爾比為1:0.000~0.080 ;
[0021] 優(yōu)選地，本發(fā)明的合成6-甲基-17 a-羥基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二 酮的方法，其特征在于，所述的步驟5)中反應(yīng)溫度-15~+15°C ;
[0022] 優(yōu)選地，本發(fā)明的合成6-甲基-17 a-羥基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二 酮的方法，其特征在于，所述的步驟6)中反應(yīng)溫度+25~+80°C。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明【具體實(shí)施方式】，所述合成6-甲基-17 a -羥基-19-去甲孕甾-4, 6-二 烯-3, 20-二酮的方法，該方法包括以下步驟：
[0024] 1)以炔諾酮和原甲酸乙酯反應(yīng)得到3-乙氧基-17 a -乙炔基-19-去甲基孕 甾-3, 5-二烯-17 β -醇，反應(yīng)溫度為+25~+80°C ;
[0025] 2)將3-乙氧基-17 a -乙炔基-19-去甲基孕甾-3, 5-二烯-17 β -醇進(jìn)行 Vilsmeier反應(yīng)得到3-乙氧基-6-甲酰基-17 a -乙炔基-19-去甲基孕甾-3, 5-二 烯-17 β -醇，反應(yīng)溫度為-20~+KTC ;
[0026] 3)將3-乙氧基-6-甲?；?17 a -乙炔基-19-去甲基孕甾-3, 5-二烯-17 β -醇 和NaBH4反應(yīng)，經(jīng)酸化、脫水，得到6-次甲基-17 a -乙炔基-17 β-羥基-19-去甲基孕 甾-4-烯-3-酮，反應(yīng)溫度為0~+35°C ;
[0027] 4)將6-次甲基-17 a -乙炔基-17 β -羥基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮在Pd-C 或環(huán)己烯作用下進(jìn)行雙鍵位移得到產(chǎn)物6-甲基-17 a -乙炔基-17 β -羥基-19-去甲基 孕甾-4, 6-二烯-3-酮，反應(yīng)溫度為+25~+80°C，其中，反應(yīng)底物6-次甲基-17α -乙炔 基-17 β -羥基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮與環(huán)己烯的摩爾比為1:0. 000~0. 080,反應(yīng) 底物6-次甲基-17 a -乙炔基-17 β-羥基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮與Pd-C的摩爾 比為 1:0. 03 ~0· 06 ;
[0028] 5)將6-甲基-17 a -乙炔基-17 β -羥基-19-去甲基孕甾-4, 6-二烯-3-酮和苯次 磺酰氯反應(yīng)得到6-甲基-19-去甲基-21-苯亞磺?；戌?4, 6, 17 (20)，20-四烯-3-酮， 反應(yīng)溫度為-15~+15°C ;
[0029] 6)將6-甲基-19-去甲基-21-苯亞磺?；戌?4, 6, 17 (20)，20-四烯-3-酮 和甲醇鈉，亞磷酸三甲酯反應(yīng)得到預(yù)期產(chǎn)物6-甲基-17 a -羥基-19-去甲孕甾-4, 6-二 烯-3, 20-二酮，反應(yīng)溫度為+25~+80°C。
[0030] 本發(fā)明所提供一條新的方法，用炔諾酮為起始原料來(lái)制備6-甲基-17α-羥 基-19-去甲孕甾-4, 6-二烯-3, 20-二酮，該方法最大優(yōu)點(diǎn)在于減少了原料藥的金屬殘留 的可能性。本發(fā)明涉及到的反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)率高。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 實(shí)施例1
[0032] I. 1 3-乙氧基-17 α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3,5-二烯-17β-醇（2)
[0033] 化合物1(158,0.05111〇1)溶解于1'冊(cè)（1501111)加入到反應(yīng)瓶中，再加入原甲酸三乙 酯（14. 8g，0. lmol)，對(duì)甲苯磺酸（0. 15g，0. 8mmol)。反應(yīng)液在25°C下攪拌12小時(shí)，加入吡 啶（3ml)，減壓蒸除大部分溶劑，冷卻抽濾，干燥得產(chǎn)品15g，產(chǎn)率92%。HNMR(ppm，⑶Cl 3): 5. 65 (s，1H)，4. 73 (s，1H)，3. 72-3. 82 (q，2H)，3. 35 (s，1H)，3. 14 (b，1H)，2. 20-2. 60 (m，5H)，1 ? 80-2. 10 (m，6H)，I. 20-1. 60 (m，8H)，0· 95-1. 05 (m，2H)，0· 72 (s，3H)。
[0034] 1.2 3-乙氧基-6-甲?；?17 α-乙炔基-19-去甲基孕甾-3, 5-二烯-17β-醇 (3)
[0035] 將化合物2 (14g，0· 043mol)，DMF (100mL)加入到反應(yīng)瓶中，攪拌溶解，冷卻 至-20°C，滴加 Vilsmeier試劑，反應(yīng)15分鐘，將反應(yīng)液倒入到飽和的碳酸氫鈉溶液 (400ml)中，抽濾，重結(jié)晶得到產(chǎn)品 13. 3g，產(chǎn)率 87 %。HNMR (ppm, CDCl3) :10.27 (s，lH)，6. 2 2 (s，1H)，3· 76-3. 86 (q，2H)，3· 37 (s，1H)，3· 18 (b，1H)，2· 15-2. 70 (m，6H)，I. 65-2. 05 (m，5H) ，I. 10-1. 50 (m，8H)，0· 98-1. 03 (m，2H)，0· 71 (s，3H)。
[0036] 1.3 6-次甲基-17 a-乙炔基-17 β-羥基-19-去甲基孕甾-4-烯-3-酮（4)
[0037] 化合物 3 (12. 5g，0· 035mol)，甲醇（500ml)，硼氫化鈉（I. 45g，0· 038mol)加入到反 應(yīng)瓶中，在〇°C下反應(yīng)30分鐘，然后再室溫下攪拌30分鐘，調(diào)pH~4,倒入水中，過(guò)濾固體 產(chǎn)品，板層析顯示單個(gè)點(diǎn)，取小樣干燥分析純度>97%，其余產(chǎn)物不經(jīng)干燥直接用于下一步 反應(yīng)。HNMR(ppm，CDCl 3) :6. 14(s，1H), 5. 18(s，1H)，4. 98(s，1H)，3. 36(s，1H), 3. 15(b，1H)，2 ? 35-2. 55 (m，1H)，2· 00-2. 30 (m，6H)，I. 70-1. 90 (m，4H)，I. 10-1. 70 (m，5H)，0· 85-1. 05 (m，2H )，0.71(s，3H)。
[0038] 1.4 6-甲基-17 a-乙炔基-17 β-羥基-19-去甲基孕甾-4, 6-二烯-3-酮（5)
[0039] 將上述化合物4 (上一步濕品，0. 035mol)，乙醇（50ml)加入到反應(yīng)瓶中，溶解后加 入5%鈀碳（8g，含水60%，按含鈀量計(jì)算相當(dāng)于0.0015mol，反應(yīng)底物4與鈀碳的摩爾比 1:0. 043)，環(huán)己烯（0. lg，1.22mmol，反應(yīng)底物4與環(huán)己烯的摩爾比1:0. 035)，室溫?cái)嚢?0 分鐘，然后升溫至80°C反應(yīng)2. 5小時(shí)，濾除催化劑，乙酸乙酯-石油醚過(guò)柱得產(chǎn)品8g，產(chǎn)率 73% (第三、四兩步總收率）。HNMR(ppm，CDC13) :6.10(s，lH)，5.85(s，lH)，3.32(b，lH)，3. 20 (s，1H)，2· 50-3. 10 (m，2H)，I. 65-2. 35 (m，5H)，I. 00-1. 50 (m，12H)，0· 74 (s，3H)。
[0040] L 5 6-甲基-19-去甲基-21-苯亞磺?；戌?4, 6, 17 (20)，20-四烯-3-酮（6)