一種含鄰苯二酚聚合物的制備方法及其應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)療衛(wèi)生材料領(lǐng)域，具體地，涉及一種含鄰苯二酚聚合物的制備的制 備方法及其應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 手術(shù)傷口和外傷傷口通常采用三種方法關(guān)閉：縫合法、U形釘釘合法以及醫(yī)用膠 粘合法。
[0003] 組織膠粘合法具有不造成二次傷害，操作簡便快捷，能有效阻止體液或者氣體的 泄露，術(shù)后不必換藥，傷口愈合后較美觀的優(yōu)點，其臨床應用變的越來越廣泛。目前臨床使 用的醫(yī)用膠黏劑主要為α-氰基丙烯酸烷基酯和纖維蛋白膠。前者具有聚合速度快，粘結(jié) 力強的優(yōu)點，然而其降解產(chǎn)物具有組織毒性限制了 α-氰基丙烯酸烷基酯的應用。而纖維 蛋白膠是從人或動物體內(nèi)提取，具有良好的生物相容性，然而其提取成本高，價格昂貴，目 前還無法在臨床上大規(guī)模使用。
[0004] 最近研究發(fā)現(xiàn)含有鄰苯二酚的聚合物具有良好的粘結(jié)性能，并通過自由基聚合制 備了大量含鄰苯二酚基團的聚合物，并將其以交聯(lián)用作組織粘合劑。然而通過這兩種方式 制備含鄰苯二酚聚合物首先需要制備含鄰苯二酚的單體，并且該類單體合成較為困難，產(chǎn) 率也較低，不適宜商業(yè)化推廣。也有研究者通過在聚氧乙烯端基引入鄰苯二酚基團，并進行 的交聯(lián)，制備組織粘合劑。然而不論是以自由基聚合還是聚氧乙烯改性得到的聚合物均缺 乏生物可降解性，不適宜在體內(nèi)作為醫(yī)用膠黏劑使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的聚合單體制備困難，不可降解的不足，提供了一種含鄰苯 二酚聚合物的制備方法。所述方法制備得到鄰苯二酚聚合物具有良好的組織粘合性能。
[0006] 本發(fā)明還提供一種醫(yī)用膠黏劑。
[0007] 本發(fā)明還提供所述醫(yī)用膠黏劑的制備方法。制備得到的醫(yī)用膠黏劑組織粘結(jié)性能 好，生物毒性低，降解速度適中，能夠有效進行創(chuàng)面愈合。
[0008] 本發(fā)明的上述目的是通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)的。
[0009] 一種含鄰苯二酚聚合物的制備方法，包括如下步驟： 51. 將含雙鍵單體、pH調(diào)節(jié)劑、溶劑混勻，除氧； 52. 向Sl得到的混合液加入含鄰苯二酚單體，除氧，繼續(xù)反應； 53. 將S2得到的產(chǎn)物在無水乙醚中沉淀，制備得到含鄰苯二酚聚合物； 該聚合物的結(jié)構(gòu)通式為
其中R獨自選自Cl~6長度的碳鏈或-CH2CH2S-SCH2CH 2-, R'及R"獨自選自氫原子或羥 基； Sl所述含雙鍵單體為疏水性雙丙烯酰胺或雙丙烯酸酯，且雙丙烯酰胺或雙丙烯酸酯之 間的原子數(shù)不大于6; Sl所述pH調(diào)節(jié)劑為三甲胺，三乙胺，三正丙胺，碳酸鈉，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，碳酸鉀或 氫氧化鉀中的一種或多種； Sl所述溶劑為二甲基亞砜，N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中的一種或多 種； S2所述含鄰苯二酚單體含鄰苯二酚基團及氨基； 所述含雙鍵單體和含鄰苯二酚單體的摩爾比為1:1。
[0010] 本發(fā)明采用雙丙烯酸酯或雙丙烯酰胺作為含雙鍵單體，與含鄰苯二酚單體上的氨 基即可進行邁克爾加成反應制備含鄰苯二酚聚合物，含鄰苯二酚單體中只要含有鄰苯二酚 基團及氨基，均可進行反應，該反應具有良好的反應活性。該聚合反應進行時，要求兩種單 體等摩爾量加入，當某一單體過量時，則會起到封端劑的作用，導致聚合反應難以繼續(xù)進 行，所得到的聚合物分子量較小，影響最終制得的醫(yī)用粘結(jié)劑的粘結(jié)強度。不同于現(xiàn)有技術(shù) 的一步反應法，本發(fā)明采用了分兩步加入兩種單體，首先加入含雙鍵單體及pH調(diào)節(jié)劑等進 行除氧，再加入鄰苯二酚單體，使得鄰苯二酚單體在無氧條件下進行溶解，避免了鄰苯二酚 單體的氧化而降低反應活性，并且有效保證了溶液中含鄰苯二酚的單體量與含雙鍵單體保 持等摩爾量，使得所得到聚合物的聚合度較高，所制備得到的膠黏劑強度增強，保證了粘合 劑的粘合強度。
[0011] 本發(fā)明中的含雙鍵單體為雙丙烯酰胺或雙丙烯酸酯之間的原子數(shù)不大于6。若原 子數(shù)進一步增加會導致聚合物中鄰苯二酚基團距離增大，進而導致交聯(lián)時交聯(lián)密度降低， 顯著降低制備的醫(yī)用膠黏劑的強度。而醫(yī)用膠黏劑在組織中應用時主要面臨的是水環(huán)境， 當單體親水性較強時，所制備的膠黏劑會吸收大量的水分，將其粘合強度降低。
[0012] 優(yōu)選地，Sl所述含雙鍵單體為Ν，Ν' -亞甲基雙丙烯酰胺，Ν，Ν' -乙二基雙丙烯酰 胺，Ν，Ν' -二羥乙基雙丙烯酰胺，Ν，Ν' -雙（丙稀酰）胱胺，乙二醇二丙烯酸酯，1，3- 丁二醇 二丙烯酸酯，1，4-丁二醇二丙烯酸酯或1，6-己二醇二丙烯酸酯中的一種或多種。發(fā)明人發(fā) 現(xiàn)，采用多種含雙鍵單體制備含鄰苯二酚聚合物時對聚合物性質(zhì)無不利影響。
[0013] 優(yōu)選地，S2所述含鄰苯二酚單體為鹽酸多巴胺，6-羥基鹽酸多巴胺，二羥苯丙氨 酸或1-(3, 4-二羥苯基）-2-氨基乙醇中的一種或多種。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用多種含磷苯二酚 單體制備含鄰苯二酚聚合物時對制備得到的聚合物性質(zhì)無不利影響。
[0014] 優(yōu)選地，Sl所述溶劑為二甲基亞砜。
[0015] 優(yōu)選地，Sl所述含雙鍵單體、pH調(diào)節(jié)劑的摩爾比為1:1. 5~3。
[0016] 優(yōu)選地，Sl、S2所述除氧的時間為10~40miru更優(yōu)選地，Sl、S2所述除氧時間為 30min〇
[0017] 優(yōu)選地，S2所述繼續(xù)反應的溫度為50°C，時間為72小時或以上。
[0018] 本發(fā)明還提供一種醫(yī)用膠黏劑，由上述制備得到的含鄰苯二酚聚合物制備而成。
[0019] 本發(fā)明還提供一種上述醫(yī)用膠黏劑的制備方法，包括如下步驟： 511. 將含鄰苯二酚聚合物加入二甲基亞砜中，溶解，配制成100~800mg/mL的聚合物 溶液A ; 512. 將交聯(lián)劑加入去離子水中，溶解，配制成8~80mg/mL的溶液B ; 513. 將溶液B加入溶液A中，混勻，制得膠狀醫(yī)用膠黏劑。
[0020] 優(yōu)選地，S12所述交聯(lián)劑為三氯化鐵，高碘酸鈉，雙氧水或纖維蛋白原。
[0021] 當交聯(lián)劑為三氯化鐵時，優(yōu)選地，含鄰苯二酚聚合物中的鄰苯二酚重復單元與三 氯化鐵的摩爾比為2~10:1。更優(yōu)選地，鄰苯二酚重復單元與三氯化鐵的摩爾比為5 :1。
[0022] 優(yōu)選地，將三氯化鐵配制成溶液B時，三氯化鐵水溶液的濃度為0. 5%。
[0023] 當交聯(lián)劑為高碘酸鈉，雙氧水或纖維蛋白原時，優(yōu)選地，含鄰苯二酚聚合物與所述 交聯(lián)劑的質(zhì)量比為100:3。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明有益效果在于：本發(fā)明利用鄰苯二酚基團較強的粘結(jié)性 能和聚氨基酯及聚氨基酰胺的良好降解性及生物相容性，通過交聯(lián)劑進行交聯(lián)后，獲得粘 結(jié)強度高，生物相容好的醫(yī)用膠黏劑，該膠黏劑的合成及制備工藝簡單，易于大規(guī)模生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0025] 圖1為本發(fā)明制備的醫(yī)用膠黏劑的結(jié)構(gòu)示意圖。
【具體實施方式】
[0026] 下面結(jié)合說明書附圖和具體實施例對本發(fā)明做進一步詳細說明，但實施例并不對 本發(fā)明做任何形式的限定。除非特別說明，本發(fā)明采用的試劑、方法和設(shè)備為本技術(shù)領(lǐng)域常 規(guī)試劑、方法和設(shè)備。
[0027] 實施例1 本實施例中所合成的含鄰苯二酚聚合物為多巴胺-N，Ν' -亞甲基雙丙烯酰胺共聚物， 其結(jié)構(gòu)式如下所示：
上述聚合物采用如下方法制備而成：將1.54g (10 mmol) Ν, Ν'-亞甲基雙丙稀酰胺單 體與4 mL三乙胺（30 mmol)、10 mL二甲基亞砜加入反應瓶中，除氧半小時，加入1.96g鹽 酸多巴胺（10 mmol)繼續(xù)除氧半小時，在50°C下反應5天，在乙醚中沉淀并在真空條件下 干燥得到淡黃色片狀固體物(數(shù)均分子量為24000)。 1HNMR (400 MHz，DMS0) 52. 2 (s， -NC戌CH2-,來源于多巴胺），2. 43 (m，-CH2C"2C0NH-，來源于Ν，Ν' -亞甲基雙丙烯酰胺）， 2.65 (s，-C"2CH2C0NH-，來源于 N，N'-亞甲基雙丙烯酰胺），4.35 (s，-NHC"2NH-，來源于 N，Ν' -亞甲基雙丙烯酰胺），6. 4-6. 65 (m，-C6爲-來源于多巴胺）。
[0028] 按上述方法得到的含鄰苯二酚聚合物采用如下幾種處理方式制備醫(yī)用膠黏劑，并 分別測定其粘結(jié)強度： 1)將16 mg制備得到的含鄰苯二酚聚合物溶解于0.02 mL二甲基亞砜中，加入0.02 mL 80mg/mL的FeCl3水溶液，超聲混勻20min，制得醫(yī)用膠黏劑1。MTT法測定醫(yī)用膠黏劑1的 細胞存活率為100%，根據(jù)國際ASTM標準F2255-05測定的粘結(jié)強度為7. 5kPa。
[0029] 2)將2 mg制備得到的含鄰苯二酚聚合物溶解于(λ 02 mL二甲基亞砜中，加入(λ 02 mL 8 mg/mL的FeCl3水溶液，超聲混勻20min，制得醫(yī)用膠黏劑2。MTT法測定醫(yī)用膠黏劑2 的細胞存活率為100%，根據(jù)國際ASTM標準F2255-05測定的粘結(jié)強度為I. 5kPa。
[0030] 3)將16 mg制備得到的含鄰苯二酚聚合物溶解于0.02 mL二甲基亞砜中，加入 0.02 mL 80mg/mL的FeClyK溶液，超聲混勻20min，制得醫(yī)用膠黏劑3。MTT法測定醫(yī)用膠 黏劑3的細胞存活率為100%，根據(jù)國際ASTM標準F2255-05測定的粘結(jié)強度為4. lkPa。
[0031] 4)將16 mg制備得到的含鄰苯二酚聚合物溶解于0.02 mL二甲基亞砜中，加入 0.02 mL16 mg/mL的高碘酸鈉水溶液，超聲混勻20min，制得醫(yī)用膠黏劑4。MTT法測定醫(yī)用 膠黏劑4的細胞存活率為100%，根據(jù)國際ASTM標準F2255-05測定的粘結(jié)強度為6. 7kPa。
[0032] 5)將16 mg制備得到的含鄰苯二酚聚合物溶解于0.02 mL二甲基亞砜中，加入 0.02 mL 8 mg/mL的雙氧水水溶液，超聲混勻20min，制得醫(yī)用膠黏劑5。MTT法測定醫(yī)用膠 黏劑5的細胞存活率為100%，根據(jù)國際ASTM標準F2255-05測定的粘結(jié)強度為5. 5kPa。
[0033] 6)將16 mg制備得到的含鄰苯二酚聚合物溶解于0.02 mL二甲基亞砜中，加入 0.02 mL16 mg/mL的纖維蛋白原水溶液，超聲混勻20min，制得醫(yī)用膠黏劑6。MTT法測定醫(yī) 用膠黏劑6的細