新工藝的制作方法
【專利說明】新工藝
【背景技術(shù)】
[0001] 本發(fā)明涉及生成有用中間體的新工藝，所述中間體用于生產(chǎn)NEP抑制劑或其前 藥，尤其是含γ -氨基-S -聯(lián)苯-α -甲基烷酸或酸酯骨架的NEP抑制劑。
[0002] 內(nèi)源性心房利鈉肽（ANP)也稱為心房利鈉因子（ANF)，在哺乳動(dòng)物中具有利尿、促 尿鈉排泄和血管舒張功能。天然ANF肽在代謝上失活，特別是通過降解酶來失活，所述酶被 公認(rèn)對(duì)應(yīng)于中性內(nèi)肽酶（ΝΕΡ，EC 3. 4. 24. 11)，還引起例如腦啡肽的代謝失活。
[0003] 聯(lián)芳基取代膦酸衍生物已知用作中性內(nèi)肽酶（NEP)抑制劑，如哺乳動(dòng)物中的ANF 降解酶抑制劑，以通過抑制ANF降解成活性較小的代謝物來延長和加強(qiáng)ANF在哺乳動(dòng)物中 的利尿、促尿鈉排泄和血管舒張?zhí)匦?。因此，NEP抑制劑特定用于治療響應(yīng)中性內(nèi)肽酶（EC 3.4.24. 11)抑制的病癥和紊亂，尤其是心血管障礙如高血壓、包括水腫和鹽潴留在內(nèi)的腎 功能不全、肺水腫以及充血性心力衰竭。
[0004] 其它中性內(nèi)肽酶（NEP)抑制劑和其合成描述于美國專利號(hào)4, 722, 810、美國專利 號(hào)5, 223, 516、美國專利號(hào)4, 610, 816、美國專利號(hào)4, 929, 641、南非專利申請(qǐng)84/0670、UK 69578、美國專利號(hào) 5, 217, 996、EP 0306879、EP 0449523、GB 02218983、WO 92/14706、JP 06234754、EP 0361365、WO 90/09374、JP 07157459、WO 94/15908、美國專利號(hào) 5, 273, 990、 美國專利號(hào) 5, 294, 632、美國專利號(hào) 5, 250, 522、EP 0636621、WO 93/09101、EP 0511940、 TO 93/10773和美國專利號(hào)5, 217, 996。所述中性內(nèi)肽酶（NEP)抑制劑通常用聯(lián)苯基丙氨 酸N-?；苌镒鳛殛P(guān)鍵中間體來制備，優(yōu)選光學(xué)純的聯(lián)苯基丙氨酸N-?；苌铮?br>[5] _2_酰氨基_3_聯(lián)苯基丙酸。
[0005] 例如，US 5, 217, 996描述聯(lián)芳基取代的4-氨基-丁酸酰胺衍生物，其用作中性 內(nèi)肽酶（NEP)抑制劑，如哺乳動(dòng)物中的ANF降解酶抑制劑。US 5, 217, 996公開Ν-(3-羧 基-1-氧丙基）-(4S)-(對(duì)苯基苯甲基）-4-氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯的制備。在所述化 合物制備中，N-叔丁氧基羰基l-(4R)-(對(duì)苯基苯甲基）-4-氨基-2-甲基-2- 丁烯酸乙酯 在鈀碳存在下氫化。
[0006] WO 2009/090251涉及制備化合物N-叔丁氧基羰基I- (4S)-(對(duì)苯基苯甲 基）-4-氨基-2-甲基丁烯酸乙酯或其鹽的反應(yīng)路徑，其中另一氫化步驟較US 5, 217, 996 中所得的相比，提供了提高的非對(duì)映選擇性。
[0007] 通常，制備上述光學(xué)純形式的聯(lián)苯基丙氨酸衍生物的合成方法使用昂貴的原料 如非天然d-酪氨酸。此外，所述方法需要使用同樣昂貴的三氟甲磺酸酐以活化酚羥基， 從而完成產(chǎn)生所需聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的芳基偶聯(lián)反應(yīng)。所述合成方法的一個(gè)示例描述于J. Med. Chem. 1995, 38, 1689-1700。下列方案1闡明這些方法之一：
[0008]
[0009] 另一個(gè)制備2-乙酰氨基-3-聯(lián)苯基丙酸的方法報(bào)道于Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1976, 24, 3149-3157。所述方法包括下述步驟 i)和 ii):
[0010] 步驟 i)
[0014] 此工藝的缺點(diǎn)是在第一步驟的反應(yīng)條件下乙酰基被移除，因此需要另一化學(xué)步驟 以將其重新引入。因而這種不需要的乙?；瞥沟迷摴に嚥痪呶?。此外，此工藝沒 有額外的外消旋體拆分的方法就無法獲得光學(xué)純的2-酰氨基-3-聯(lián)苯基丙酸，例如通過用 手性胺成鹽或通過酶法拆分。
[0015] WO 2010/081410描述獲得光學(xué)純的式（I)手性化合物的方法
[0016]
[0017] 其中所述方法包括使式（in)的化合物
[0018]
[0019] 與式（V)的手性胺反應(yīng)
[0020]
[0021] 和通過結(jié)晶拆分所得式（II)化合物的非對(duì)映混合物
[0022]
[0023] 然而，任何手性拆分外消旋體與直接不對(duì)稱合成一種對(duì)映異構(gòu)體相比的一個(gè)主要 缺點(diǎn)是最高產(chǎn)率也不能達(dá)到50%以上。盡管不需要的對(duì)映體差向異構(gòu)化和重新拆分在一些 情況下可行，但其一般需要額外加工步驟，從而產(chǎn)生額外負(fù)擔(dān)。
[0024] 制備N-酰基聯(lián)苯基丙氨酸的替代性方法描述于WO 2011/035569并示于下面的方 案3〇
[0025]
[0026] 然而，方案3概括的合成工藝包括催化氫化步驟。氫化的缺點(diǎn)是所需催化劑幾 乎總是貴金屬，如鈀或鉑。在非立體選擇性氫化反應(yīng)中，所述金屬作為細(xì)粒包埋于活性炭 (1-5%金屬負(fù)載是常規(guī)范圍）。隨后，此材料用于氫化反應(yīng)。由于許多有機(jī)化合物可附著 于活性炭，通常催化劑不能在不經(jīng)過大量循環(huán)、分離和貴金屬處理的情況下再用于氫化。另 外，所需產(chǎn)物在這些情況下作為外消旋混合物獲得，具有上述非立體選擇性合成的相關(guān)缺 點(diǎn)。為了實(shí)現(xiàn)立體選擇性氫化且同時(shí)使用手性金屬催化劑，需要使用不對(duì)稱配體以誘導(dǎo)選 擇性。然而，常用的不對(duì)稱配體通常僅通過復(fù)雜合成途徑可獲得和/或非常昂貴，因而對(duì)總 體反應(yīng)成本影響顯著。因此，大規(guī)模的非立體選擇性和立體選擇性氫化反應(yīng)從經(jīng)濟(jì)角度看 是不利的。
[0027] 因此，需要開發(fā)聯(lián)苯基丙氨酸N-酰基衍生物和相關(guān)中間體的替代性合成方法，用 于制備用作NEP抑制劑的聯(lián)芳基取代4-氨基-丁酸酰胺衍生物，優(yōu)選光學(xué)純的聯(lián)苯基丙 氨酸N-?；苌锖拖嚓P(guān)中間體，其合成能用于商業(yè)規(guī)模且避免現(xiàn)有技術(shù)工藝的上述缺 點(diǎn)。因此，本發(fā)明的目的是提供制備聯(lián)苯基丙氨酸N-?；苌锖拖嚓P(guān)中間體如3-聯(lián)苯 基-2-氨基丙-1-醇和其N-?；苌锏男鹿に?，用于制備NEP抑制劑，優(yōu)選光學(xué)純的聯(lián) 苯基丙氨酸N-酰基衍生物和相關(guān)中間體，其適合商業(yè)規(guī)模。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0028] 本發(fā)明涉及制備聯(lián)苯基丙氨酸N-?；苌锖拖嚓P(guān)中間體如3-聯(lián)苯基-2-氨 基丙-1-醇和其N-酰基衍生物，優(yōu)選光學(xué)純的聯(lián)苯基丙氨酸N-?；苌锖拖嚓P(guān)中間 體的新工藝，其通過用手性表鹵代醇的簡單和低成本方法制備光學(xué)純的3-聯(lián)苯基-2-氨 基-丙-1-醇衍生物以適合商業(yè)規(guī)模。
[0029] 光學(xué)純的3-聯(lián)苯基-2-氨基丙-1 -醇和其N-酰基衍生物是合成NEP抑制劑 的有用中間體，如聯(lián)芳基取代的4-氨基-丁酸酰胺衍生物。光學(xué)純的3-聯(lián)苯基-2-氨 基-丙-1-醇和其N-?；苌锬苎趸筛髯缘乃幔绰?lián)苯基丙氨酸N-?；苌?，或直 接用于通過已知工藝合成NEP抑制劑。
[0030] 如本文所定義，生成式（1)所述化合物或其鹽、式（Ι-a)所述化合物或其鹽或者式 (1-b)所述化合物或其鹽的本發(fā)明所述的新工藝分別概括于方案4、方案5和方案6。本發(fā) 明所述工藝的特征是使用表鹵代醇，優(yōu)選手性表鹵代醇，以制備式（1)所述化合物或其鹽、 式（1-a)所述化合物或其鹽或者式（1-b)所述化合物或其鹽，優(yōu)選式（1-a)所述化合物。 [0031] 本發(fā)明工藝的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)步驟數(shù)量少，制備光學(xué)純的化合物，較低的成本和商業(yè) 規(guī)模的應(yīng)用性。
[0033] 方案4涉及本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，其中本文所述式（4)的化合物轉(zhuǎn)化成式（1) 的化合物或其鹽，其中X是鹵素或烷氧基，Rl和R2是彼此獨(dú)立的氫或氮保護(hù)基團(tuán)，如下文 所定義，其中至少一個(gè)Rl或R2是氮保護(hù)基團(tuán)，R3是酰亞胺基或疊氮基，如下文所定義。
[0035] 在根據(jù)方案5的一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述式（4-a)的化合物轉(zhuǎn)化成式（Ι-a)的 化合物或其鹽，其中X是鹵素或烷氧基，Rl和R2是彼此獨(dú)立的氫或氮保護(hù)基團(tuán)，如下文所 定義，其中至少一個(gè)Rl或R2是氮保護(hù)基團(tuán)，R3是酰亞胺基或疊氮基，如下文所定義。
[0036]
[0037] 或者，如方案6所示，本文所述式（4-b)的化合物轉(zhuǎn)化成式（1-b)的化合物或其 鹽，其中X是鹵素或烷氧基，Rl和R2是彼此獨(dú)立的氫或氮保護(hù)基團(tuán)，如下文所定義，其中至 少一個(gè)Rl或R2是氮保護(hù)基團(tuán)，R3是酰亞胺基或疊氮基，如下文所定義。
[0038] 上述反應(yīng)方案中，式（4)的化合物也稱為表鹵代醇，可選自表氟醇、表氯醇、表溴 醇或表碘醇，表鹵代醇優(yōu)選是表氯醇。
[0039] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述表鹵代醇是手性表鹵代醇，分別具有通式 (4-a)或（4-b)的（S)-或（R)-構(gòu)型，優(yōu)選式（4-a)的⑶構(gòu)型。
[0040] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及制備式（Ι-a)的化合物或其鹽的工藝，如方 案5所示，其中式（4-a)的起始化合物是（S)-表鹵代醇，選自（S)-表氟醇、（S)-表氯醇、 (S)-表溴醇和（S)-表碘醇。最優(yōu)選的（S)-表鹵代醇是（S)-表氯醇。
【具體實(shí)施方式】
[0041] 以下部分描述上面方案4、5和6所展示的單獨(dú)工藝步驟。
[0042] I.制備式（3)的化合物或其鹽
[0043] 此部分涉及生產(chǎn)式（3)化合物或其鹽的工藝，優(yōu)選本文所定義的式（3-a)化合物 或其鹽，其中式（4)化合物優(yōu)選本文所定義的式（4-a)化合物，與聯(lián)苯化合物反應(yīng)以獲得式 (3)化合物或其鹽，優(yōu)選式（3-a)化合物或其鹽。
[0044] 因此，一方面，本發(fā)明的主題是制備式（3)化合物或其鹽的工藝，
[0045]
[0046] 其中X是鹵素，優(yōu)選氯，或-0-R5,其中R5是C1-C6-烷基，優(yōu)選叔丁基；
[0047] 優(yōu)選其中式（3)化合物具有式（3-a)
[0048]
[0049] 其中X是鹵素，優(yōu)選氯，或-0-R5,其中R5是C1-C6-烷基，優(yōu)選叔丁基；
[0050] 包括使式（4)化合物
[0051]
[0052] 其中X是鹵素，優(yōu)選氯，或-0-R5,其中R5是C1-C6-烷基，優(yōu)選叔丁基；
[0053] 優(yōu)選其中式（4)化合物具有式（4-a)
[0054]
[0055] 其中X是鹵素，優(yōu)選氯，或-0-R5,其中R5是C1-C6-烷基，優(yōu)選叔丁基。
[0056] 與聯(lián)苯化合物反應(yīng)以獲得式（3)化合物或其鹽，優(yōu)選式（3-a)化合物或其鹽。
[0057] 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，式（4)化合物的構(gòu)型是上述式（4-b)化合物，式 (3)化合物的構(gòu)型是上述式（3-b)化合物。
[0058] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，活化聯(lián)苯化合物。一種合適的活化方法是制備含聯(lián)苯 配體的有機(jī)金屬配合物。優(yōu)選的活化的聯(lián)苯化合物包括但不限于聯(lián)苯基鹵化鎂或二（聯(lián) 苯）鎂（格氏試劑）。合適的鹵化物一般是氯化物、溴化物和碘化物，其中尤其優(yōu)選溴化物。
[0059] 活化的聯(lián)苯化合物的其它示例是聯(lián)苯基鋰、聯(lián)苯基銅酸鹽（低和高價(jià)銅酸鹽）和 聯(lián)苯基鋅。
[0060] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，活化的聯(lián)苯化合物是聯(lián)苯基溴化鎂。
[0061] 所述反應(yīng)優(yōu)選用聯(lián)苯基溴化鎂作為聯(lián)苯化合物來進(jìn)行。
[0062] 聯(lián)苯基溴化鎂優(yōu)選從4-溴聯(lián)苯和金屬鎂產(chǎn)生，優(yōu)選金屬鎂粉。鎂可能需要活化， 例如通過向反應(yīng)混合物加入少量碘或二溴乙燒。
[0063] 這些化合物能單獨(dú)使用或在另一金屬如銅、鋅、鈀、鉑、鐵、銥或釕存在下使用。
[0064] 所述反應(yīng)優(yōu)選在銅（I)即銅酸鹽存在下完成，例如通過向反應(yīng)混合物加入碘化亞 銅。
[0065] 所述反應(yīng)優(yōu)選用聯(lián)苯基溴化鎂作為聯(lián)苯化合物和在銅（I)離子存在下進(jìn)行。
[0066] -般，關(guān)于式（4)化合物使用的量，使用0. 1-0. 5摩爾當(dāng)量聯(lián)苯化合物，優(yōu)選聯(lián)苯 基鹵化鎂或二（聯(lián)苯）鎂。關(guān)于式（4)化合物使用的量，優(yōu)選使用0.2-0. 4,更優(yōu)選0.25、 0.3、0. 35或0.4摩爾當(dāng)量聯(lián)苯化合物，優(yōu)選聯(lián)苯基鹵化鎂或二（聯(lián)苯）鎂。
[0067] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，式（4)化合物優(yōu)選式（4-a)化合物形成式（3)化合物 或其鹽，優(yōu)選式（3-a)化合物或其鹽的反應(yīng)可描述為使用制備自聯(lián)苯化合物的格氏試劑的 區(qū)域選擇性環(huán)氧化合物開環(huán)。該反應(yīng)類似于Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5238-5241 所述的格氏加成，且基于Heterocycles, 1989, 29, 1825-1828和比利時(shí)專利BE667341中公 開的反應(yīng)。
[0068] 完成此發(fā)明步驟的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式示于下面的方案7。
[0070] 如方案7所示，式（3-a)化合物通過格氏反應(yīng)獲得，包括使4-溴聯(lián)苯與金屬鎂在 四氫呋喃中反應(yīng)，然后使所得的4-聯(lián)苯基溴化鎂與式（4-a)化合物反應(yīng)，其中X是氯或叔 丁氧基，存在鹵化亞銅（I)作為催化劑，優(yōu)選碘化亞銅。
[0071] II.制備式（2)的化合物或其鹽
[0072] 另一方面，本發(fā)明涉及生產(chǎn)式（2)化合物或其鹽的工藝，優(yōu)選本文所定義的式 (2_a)化合物或其鹽，其中式（3)化合物或其鹽，優(yōu)選本文所定義的式（3-a)化合物或其鹽， 與含氮親核試劑反應(yīng)以獲得式（2)化合物或其鹽，優(yōu)選式（2-a)化合物或其鹽。
[0073] 因此，一方面，本發(fā)明的主題是制備式（2)化合物或其鹽的工藝，
[0074]
[0075] 優(yōu)選其中式（2)化合物是式（2-a)化合物或其鹽
[0076]
[0077] 包括如下步驟：
[0078] (a)使式（3)化合物或其鹽
[0079]
[0080] 其中X是鹵素，優(yōu)選氯，或-0-R5,其中R5是C1-C6-烷基，優(yōu)選叔丁基；
[0081] 優(yōu)選其中式（3)化合物是式（3-a)化合物或其鹽
[0082]
[0083] 其中X是鹵素，優(yōu)選氯，或-0-R5,其中R5是C1-C6-烷基，優(yōu)選叔丁基；
[0084] 在光延條件下與含氮親核試劑反應(yīng)，其中所述含氮親核試劑是酰亞胺或疊氮化 物；
[0085] (b)
[0086] (i)轉(zhuǎn)化所得的式（3-1)酰亞胺中間化合物或其鹽，
[0087]
[0088] 其中R3是酰亞胺，
[0089] 優(yōu)選其中式（3-1)化合物是式（3-1-a)化合物或其鹽，
[0090]
[0091] 其中R3是酰亞胺，
[0092] 通過水解或用肼處理以獲得式（2)化合物或其鹽，優(yōu)選式（2-a)化合物或其鹽，
[0093] 或
[0094] (ii)還原所得的式（3-1)中間體疊氮化合物或其鹽，
[0095]
[0096] 其中R3是疊氮化物，
[0097] 優(yōu)選其中式（3-1)化合物是式（3-1-a)化合物或其鹽，
[0098]
[0099] 其中R3是疊氮化物，
[0100] 以獲得式（2)化合物或其鹽，優(yōu)選式（2-a)化合物或其鹽。
[0101] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，式（3)化合物的構(gòu)型是上述式（3-b)化合物，式 (3-1)化合物的構(gòu)型是上述式（3-1-b)化合物，式（2)化合物的構(gòu)型是上述式（2-b)化合 物。
[0102] 光延反應(yīng)是伯醇或仲醇與親核試劑的立體定向的取代反應(yīng)。特別地，此反應(yīng)是溫 和條件下的氧化還原縮合，具有完全的瓦爾登立體轉(zhuǎn)化。光延反應(yīng)由磷（III)化合物和偶 氮二甲酸二烷基酯的組合介導(dǎo)。
[0103] 合適的磷（III)化合物是膦或葉立德。適合本發(fā)明工藝的膦包括但不限于三苯基 膦、三正丁基膦、三甲基磷、二苯基（2-吡啶）膦、（4-二甲基-氨基苯）二苯基膦、三-(4-二 甲氨基苯基）膦、1，2-聯(lián)苯膦乙烷和二苯基（對(duì)二茂鐵苯基）膦。適合本發(fā)明工藝的葉立 德包括但不限于（氰基亞甲基）三丁基正膦（CMBP)和（氰基亞甲基）三甲基正膦（CMMP)。
[0104] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，磷（III)化合物是膦。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述 膦選自三苯基膦或三正丁基膦。優(yōu)選所述膦是三苯基膦。
[0105] 偶氮二甲酸二烷基酯可選自但不限于偶氮二甲酸二乙酯（DEAD)、偶氮二甲酸二異 丙酯（DIAD)、偶氮二甲酸二