包含透明質(zhì)酸的穩(wěn)定組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年1月11日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)為61/751，811的 優(yōu)先權(quán)，將該專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容并入本發(fā)明中作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明通常設(shè)及包含透明質(zhì)酸和/或基于透明質(zhì)酸的聚合物的組合物，W及用于 制造、使用和穩(wěn)定該組合物的相關(guān)方法。所得的具有生物相容性的組合物，如藥物組合物， 可W用于例如生物活性劑的局部傳遞，W及各種醫(yī)學(xué)病癥的治療。一般情況下，當(dāng)與不含有 穩(wěn)定量的穩(wěn)定化助劑相比時(shí)，所得的組合物可W更好地保持其粘度不隨時(shí)間而變化，更具 體的詳情如下所述。
【背景技術(shù)】
[0004]透明質(zhì)酸是一種天然存在的、陰離子型的非硫酸化粘多糖，其廣泛分布于結(jié)締組 織、上皮組織，和神經(jīng)組織。平均體重為70kg(154化S)的人在他/她的體內(nèi)具有約15g的 透明質(zhì)酸，其中的S分之一每天被周轉(zhuǎn)代謝（降解和合成）（SternR.化rJCellBiol 83(7) :317 - 25,（2004))。由于透明質(zhì)酸天然存在于人體內(nèi)的多個(gè)組織中，從而具有生物相 容性，因此，認(rèn)為其非常適合于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。遺憾的是，透明質(zhì)酸W其天然存在的形式作 為治療給藥和使用時(shí)，通常從體內(nèi)被快速清除，使得必須頻繁給藥。因此，非常有必要獲得 既可W保持透明質(zhì)酸原型所具有的如良好生物相容性的優(yōu)點(diǎn)，又可W克服其被快速清除的 問(wèn)題的透明質(zhì)酸劑型。理想情況下，該劑型應(yīng)該具有良好的細(xì)胞相容性，有利的化學(xué)、流變 學(xué)和其他特性，良好的穩(wěn)定性，并具有方便給藥的特點(diǎn)。
[0005] 之前已經(jīng)描述了透明質(zhì)酸的化學(xué)修飾形式。請(qǐng)參閱，例如J.W.Kuo,et al.,MaterialsofBiologicalOrigins-Materials,Analysis,andImplant Uses,ComprehensiveBiomaterials,Elsevier, 2010。透明質(zhì)酸（也被稱為玻尿酸），其衍 生形式、相關(guān)的組合物和共輛物，可W被用作注射生物材料，W及被用于醫(yī)療設(shè)備和植入材 料。其應(yīng)用包括將治療分子傳遞至局部位點(diǎn)，用作粘合劑或密封劑，用于組織工程中，用作 粘彈性補(bǔ)充劑，W及用于傷口愈合過(guò)程，等等?；谕该髻|(zhì)酸的材料可W被制備成多種不同 的形式-粘彈性溶液，軟或硬的水凝膠、無(wú)紡布編織網(wǎng)、海綿，等等，并且可W在臨床前和臨 床環(huán)境范圍內(nèi)使用。對(duì)于多種臨床前和臨床用途，保持運(yùn)種基于透明質(zhì)酸的材料的粘彈性 是很重要的。
[0006]因此，能夠提供基于透明質(zhì)酸的組合物是非常有益的，該組合物可W基本上保持 其粘彈性，例如在儲(chǔ)存、加工和使用條件下表現(xiàn)出良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本申請(qǐng)是基于，至少部分基于申請(qǐng)人的發(fā)現(xiàn)，即包含如曲安奈德（triamcinolone acentonide)或其它皮質(zhì)類固醇的基于透明質(zhì)酸（HA)聚合物的組合物，表現(xiàn)出粘度隨時(shí)間 的損失明顯大于不含有皮質(zhì)類固醇的基于相同HA聚合物的組合物所觀察到的結(jié)果。根據(jù) 上述發(fā)現(xiàn)，申請(qǐng)人已經(jīng)確定某些材料可W有效地明顯穩(wěn)定運(yùn)種含有HA聚合物的組合物，通 過(guò)引入一種或多種運(yùn)種穩(wěn)定化助劑使得粘度隨時(shí)間基本上保持不變。因此，當(dāng)與不含有穩(wěn) 定化助劑的類似組合物相比時(shí)，本發(fā)明提供的組合物可W更好地保持其粘度隨時(shí)間的變化 (例如，表現(xiàn)出減少粘度隨時(shí)間的損失）。另外，本發(fā)明還提供了一種改善含有皮質(zhì)類固醇 的基于透明質(zhì)酸的組合物的儲(chǔ)存穩(wěn)定性的方法，該方法包括將穩(wěn)定量的助劑引入該組合物 中，可W有效地導(dǎo)致穩(wěn)定比（具體條件如下所述）大于1，優(yōu)選為大于1.2,更有選為大于 1.3,其中，所述穩(wěn)定比是含有穩(wěn)定化助劑的主體組合物相對(duì)于不含有穩(wěn)定化助劑的相同組 合物的粘度隨時(shí)間損失的減少的測(cè)量值。（穩(wěn)定比大于1表示在規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)和特定的儲(chǔ) 存條件下粘度保留百分?jǐn)?shù)相比不含有助劑的對(duì)照組合物的改善）。
[0008] 該組合物、方法、用途等的其它實(shí)施方式通過(guò)W下描述、實(shí)施例和權(quán)利要求體現(xiàn)。 通過(guò)上述和下述內(nèi)容可W理解的是本發(fā)明所述的每一個(gè)特征，W及兩個(gè)或多個(gè)特征的每一 種組合均被包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，本發(fā)明提供的包含運(yùn)種組合形式的特征是不相互矛盾 的。另外，本發(fā)明的任何實(shí)施方式均未特定包含任何特征或特征的組合。本發(fā)明的其它特 征及優(yōu)點(diǎn)將在下述內(nèi)容中予W說(shuō)明，特別考慮到將具體實(shí)施例和附圖結(jié)合。
[0009] 附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0010] 本申請(qǐng)無(wú)附圖。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 下文將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更全面地描述。然而，本發(fā)明可能通過(guò)多種不同的方式進(jìn)行 實(shí)施，而不應(yīng)該被理解為僅限于本發(fā)明所述的實(shí)施方式；更確切地說(shuō)，提供運(yùn)些實(shí)施方式 使得本發(fā)明公開(kāi)得徹底和完全，并且向本領(lǐng)域技術(shù)人員充分地傳達(dá)了本發(fā)明所要保護(hù)的范 圍。
[0012] 本申請(qǐng)引用的所有發(fā)表文獻(xiàn)、專利和專利申請(qǐng)，無(wú)論上文還是下文，均W其整體的 形式并入本文，除非另有說(shuō)明。例如，在并入本文的發(fā)表文獻(xiàn)、專利或?qū)＠暾?qǐng)W及本發(fā)明 公開(kāi)的內(nèi)容中均定義了相同的術(shù)語(yǔ)，在本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容中的定義表示的是對(duì)照定義。參 考發(fā)表文獻(xiàn)、專利和專利申請(qǐng)中對(duì)化合物、化學(xué)物質(zhì)等的特定類型的描述，與所述化合物、 化學(xué)物質(zhì)等的相關(guān)部分為本文中W引用的方式所包含的文獻(xiàn)部分。
[001 引
[0014] 必須注意的是，本說(shuō)明書(shū)中使用的單數(shù)形式"一（a)"，" 一（an)"和"該（the)"包 含復(fù)數(shù)對(duì)象，除非上下文另有明確說(shuō)明。因此，例如，所述"聚合物"包含單一聚合物，W及 兩種或多種相同的或不同的聚合物。
[0015] 除非特別注明，本文中術(shù)語(yǔ)的定義均為有機(jī)合成，W及聚合物和制藥科學(xué)領(lǐng)域中 使用的標(biāo)準(zhǔn)定義。
[0016] 在本發(fā)明的描述和權(quán)利要求中，根據(jù)如下所述的定義使用W下術(shù)語(yǔ)。
[0017]"生物相容聚合物"是具有降解產(chǎn)物的聚合物，其與活體組織相容，或者具有有益 的生物學(xué)特性。生物相容聚合物其自身可能具有生物相容性，和/或當(dāng)與生物活性劑聯(lián)合 使用時(shí)具有協(xié)同生物相容性。
[0018] 術(shù)語(yǔ)"透明質(zhì)酸聚合物"指的是含有重復(fù)二糖亞單位玻尿酸的聚合物，其中，在二 糖重復(fù)亞單位的D-葡萄糖醒酸和/或D-N-乙酷葡糖胺單位的一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)該重復(fù)單位 可能被衍生化。透明質(zhì)酸聚合物或基于透明質(zhì)酸的聚合物是指包含透明質(zhì)酸（也被稱為玻 尿酸、衍生化的透明質(zhì)酸、鹽的形式，和透明質(zhì)酸連接復(fù)合物。
[0019] 術(shù)語(yǔ)"透明質(zhì)酸"指的是未經(jīng)修飾的或非衍生化的透明質(zhì)酸。
[0020] 術(shù)語(yǔ)"透明質(zhì)酸衍生物"或"衍生化的透明質(zhì)酸"或"經(jīng)修飾的透明質(zhì)酸"或"取代 的透明質(zhì)酸"指的是經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的透明質(zhì)酸。
[0021] 術(shù)語(yǔ)"反應(yīng)活性"指的是官能團(tuán)（如存在于聚合物中）在有機(jī)合成的常規(guī)條件下容 易發(fā)生反應(yīng)或者W實(shí)際速率發(fā)生反應(yīng)。運(yùn)與那些不能發(fā)生反應(yīng)或者需要強(qiáng)催化劑或者在不 可行的反應(yīng)條件下才可發(fā)生反應(yīng)（如"無(wú)反應(yīng)活性的"或"惰性"基團(tuán)）的基團(tuán)截然不同。
[0022] 本文中使用的"分子質(zhì)量"或分子量，在水溶性聚合物如透明質(zhì)酸背景下指的是通 過(guò)多角度激光散射法測(cè)定的聚合物的標(biāo)稱平均分子質(zhì)量。分子量可W被表示為數(shù)均分子量 或者重均分子量。除非另有說(shuō)明，本文中引用的所有分子量均指的是數(shù)均分子量。在缺少 分子量值的情況下，聚合物還可W通過(guò)其內(nèi)在的或固有的粘度進(jìn)行表征，運(yùn)是一種用于測(cè) 量分子量的粘度測(cè)定法。
[0023] 術(shù)語(yǔ)"水凝膠"指的是含水的=維親水性聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或凝膠，其中，水是連續(xù) 相，例如，含水量大于50 % (w/w)。
[0024] 所謂"凝膠化"指的是材料呈凝膠態(tài)。
[0025]"無(wú)菌"組合物為使用美國(guó)藥典無(wú)菌檢驗(yàn)確定的無(wú)活體微生物的一種組合物。請(qǐng)參 閱"美國(guó)藥典"，第30次修訂版，美國(guó)藥典委員會(huì)：2008。
[0026] 可W互換使用的術(shù)語(yǔ)"藥物"或"藥物活性劑"或"生物活性劑"或"活性劑"指的是 具有生物活性并且適用于或者被用于治療目的的任何有機(jī)或無(wú)機(jī)化合物或原料藥。"藥物" 的更廣泛的定義包括蛋白質(zhì)、激素、抗癌劑、小分子化學(xué)化合物和類似物、寡核巧酸、DNA、 RNA和基因療法。如本發(fā)明所使用的，所述藥物如皮質(zhì)類固醇，化及本發(fā)明中所述的其它化 學(xué)化合物，指的是包含任何其藥學(xué)可接受形式的化合物，包括異構(gòu)體，例如非對(duì)映體和對(duì)映 體，鹽、溶劑化物和多晶型物，特別是晶型，W及外消旋混合物和本發(fā)明所述化合物的純異 構(gòu)體，如果適用的話。
[0027]"水不溶性藥物"或"水溶性差的藥物"為一種水溶解度低于lOmg/mL的藥物。
[0028] 如本發(fā)明提供的術(shù)語(yǔ)組合物（或水凝膠或聚合物）的"有效量"或"藥物有效量" 或"治療有效量"指的是非毒性但是足W使組合物發(fā)生預(yù)期反應(yīng)的量，如預(yù)防、減輕或消除 受試者體內(nèi)的疼痛。所需的準(zhǔn)確量將因受試者而異，運(yùn)依賴于受試者的種族、年齡和一般情 況、治療時(shí)的病情嚴(yán)重程度、使用的特定藥物或多種藥物、該組合物的特性、給藥方式等等。 任何個(gè)例的合適"有效"量均可W通過(guò)一名本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員使用常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行 確定。
[0029]"任選的"或"可選地"指的是隨后所述的情況可能發(fā)生或者可能不發(fā)生，所W所述 內(nèi)容包括情況發(fā)生的實(shí)例及其不發(fā)生的實(shí)例。
[0030] 關(guān)于某一特征或?qū)嶓w的術(shù)語(yǔ)"基本上"指的是就該特征或?qū)嶓w方面達(dá)到顯著程度 或者幾乎完全的程度（如達(dá)到85%或W上的程度）。
[0031] 術(shù)語(yǔ)"約"，特別是關(guān)于規(guī)定量，指的是包含加或減百分之五的偏差。
[0032] 附加定義也可W在下面的章節(jié)中找到。
[0033] 概沐
[0034] 本申請(qǐng)是基于，至少部分基于申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)某些助劑可W有效地穩(wěn)定組合物，通常 為含有基于透明質(zhì)酸的聚合物和皮質(zhì)類固醇的水性組合物。如前所述，申請(qǐng)人認(rèn)為含有基 于透明質(zhì)酸的聚合物和皮質(zhì)類固醇的水性組合物表現(xiàn)出的粘度隨時(shí)間的損失明顯大于含 有基于相同的HA的聚合物但無(wú)皮質(zhì)類固醇的組合物所觀察到的結(jié)果?；谇笆鰞?nèi)容，申請(qǐng) 人已經(jīng)確定某些材料可W有效地顯著地穩(wěn)定如包含HA聚合物的組合物，例如通過(guò)引入一 種或多種該穩(wěn)定化助劑可W基本上消除粘度隨時(shí)間的損失。
[003引在本文中，"穩(wěn)定"指的是減少含有透明質(zhì)酸聚合物-皮質(zhì)類固醇（HA-C0RT)的組 合物所觀察到的粘度（雖然也可W使用其它測(cè)量方式）隨時(shí)間損失的程度，例如，當(dāng)與未引 入助劑的含有相同透明質(zhì)酸聚合物-皮質(zhì)類固醇的組合物相比較時(shí)。從實(shí)施例1-27可W 看出，當(dāng)暴露于加速儲(chǔ)存的穩(wěn)定條件下時(shí)（例如，在延長(zhǎng)時(shí)間間期加速溫度），與不含有所 述穩(wěn)定化助劑的HA-C0RT組合物相比，含有穩(wěn)定量的某些糖（單糖，二糖，多糖）、糖醇、多元 醇、W及含有多元醇的表面活性劑的HA-C0RT組合物通過(guò)它們的穩(wěn)定比表現(xiàn)出其粘度的保 留明顯提高。穩(wěn)定比是在特定的時(shí)間點(diǎn)和規(guī)定的儲(chǔ)存條件下測(cè)量時(shí)，含有HA-C0RT穩(wěn)定化 助劑的組合物（HA-C0RT-SA)的HA粘度保留百分?jǐn)?shù)與相同HA-C0RT組合物（不含有助劑） 的HA粘度保留百分?jǐn)?shù)的比值。W運(yùn)種方式，通過(guò)將數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，可W很容易比較助劑的作 用。在制備的組合物中，僅含有透明質(zhì)酸聚合物的組合物的數(shù)據(jù)表明皮質(zhì)類固醇對(duì)HA的粘 度具有失穩(wěn)作用，運(yùn)可W通過(guò)其作用的減弱進(jìn)行證明。例如，請(qǐng)參閱實(shí)施例1A。在材料由于 穩(wěn)定化助劑的引入而有效的情況下，粘度隨時(shí)間的保留百分?jǐn)?shù)具有顯著性。例如，特別有用 的組合物為那些于60°C下儲(chǔ)存6天時(shí)與其初始粘度值（零時(shí)間點(diǎn)）相比表現(xiàn)出粘度的降低 不超過(guò)約50%。作為穩(wěn)定化助劑的合適材料，當(dāng)于60°C下儲(chǔ)存6天時(shí)通常將表現(xiàn)出相應(yīng)組 合物的穩(wěn)定比至少為1. 2,優(yōu)選地至少為1. 3。從實(shí)施例可W看出，有效的助劑在上述條件 下產(chǎn)生的穩(wěn)定比范圍為約1. 2至約2. 6或更高。（加速儲(chǔ)存條件/保質(zhì)期的選擇是任意的 并且僅需為適合作為本發(fā)明所述組合物助劑的材料提供方便的評(píng)價(jià)測(cè)量方法）。根據(jù)支持 的實(shí)施例中可W看出，基于HA的組合物可W在多個(gè)溫度（40°C、45°C、55°C、60°C、80°C等）、 濕度（環(huán)境濕度和增濕環(huán)境）和儲(chǔ)存期（數(shù)小時(shí)，如10小時(shí)、20小時(shí)、22小時(shí)、25小時(shí)、30 小時(shí)等；數(shù)天，如1天、3天、5天、6天、7天、15天、30天、45天等；數(shù)周，如1周、2周、3周、4 周、6周、8周等；數(shù)月，如1個(gè)月、2個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月等，或者甚至數(shù)年（1年或W 上））條件下進(jìn)行測(cè)定。根據(jù)實(shí)施例可W看出，樣本儲(chǔ)存在更極端的條件下通?？蒞觀察到 更明顯的作用，如高溫（例如請(qǐng)參閱實(shí)施例13,在80°C下實(shí)施（觀察到的穩(wěn)定比的范圍為 約5至約7)，或者延長(zhǎng)時(shí)間間期（例如請(qǐng)參閱實(shí)施例22,其中穩(wěn)定的組合物所具有的穩(wěn)定 比為7. 47)。
[0036]紀(jì)合物[00；37]基于HA的紀(jì)分
[0038] 本發(fā)明所述的組合物中使用的透明質(zhì)酸聚合物可W被衍生化或者未被衍生化，并 且可W或者不可W發(fā)生交聯(lián)。另外，本發(fā)明所述組合物可W包含一種W上的透明質(zhì)酸，例如 經(jīng)化學(xué)修飾的透明質(zhì)酸（其自身可W或者不可W發(fā)生交聯(lián)）、交聯(lián)的透明質(zhì)酸、未經(jīng)修飾的 透明質(zhì)酸，或者為前述的組合。更具體地，透明質(zhì)酸聚合物組分可W為流體形式或者凝膠形 式或者二者的組合。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸聚合物包含懸浮在未經(jīng)修飾的透 明質(zhì)酸水溶液中的經(jīng)修飾的透明質(zhì)酸凝膠。
[0039] -種示例的經(jīng)修飾的透明質(zhì)酸為通過(guò)將其徑基與二乙締諷反應(yīng)使其衍生化，然 后與交聯(lián)劑如PEG-二硫醇輕微交聯(lián)所得的透明質(zhì)酸。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，被修飾的透 明質(zhì)酸的程度為10%或更少，在該過(guò)程中通過(guò)與二乙締諷反應(yīng)將其10%或更少的徑基轉(zhuǎn) 化為（2-(乙締基橫酷基）乙氧基）基團(tuán)（(2-(vin5dsulfon}d)ethoxy)g;roups)。特別 地，透明質(zhì)酸所具有的徑基轉(zhuǎn)化為（2-(乙締基橫酷基）乙氧基）基團(tuán)的轉(zhuǎn)化度可W選自： 1% ,2% ,3% ,4% ,5% ,6% ,7% ,8% ,9%，和10%。可選地，透明質(zhì)酸具有的徑基轉(zhuǎn) 化度可W在任意兩個(gè)上述百分率之間的范圍內(nèi)：例如，從1-1〇%，2-10%，3-10%，4-10%， 等等，W及提供的整數(shù)的每個(gè)組合，例如，從2-7 %，從2-6 %，從3-8 %，從3-7 %，等等。在 另一個(gè)更具體的實(shí)施方式中，透明質(zhì)酸具有的徑基轉(zhuǎn)化為（2-(乙締基橫酷基）乙氧基）基 團(tuán)的轉(zhuǎn)化度約為每二糖重復(fù)單位4-5%。母體聚合物的取代/修飾程度可W通過(guò)任意數(shù)量 的合適方法進(jìn)行確定，例如NMR，UV，或IR分析，或元素分析。所產(chǎn)生的具有活性的透明質(zhì) 酸通常指的是2-(乙締基橫酷基）乙氧基）透明質(zhì)酸W及美國(guó)專利編號(hào)7, 829, 118所述的 VS-HAo
[0040] 適用于與透明質(zhì)酸聚合物反應(yīng)的交聯(lián)劑例如可W為VS-HA，其中包括含有兩個(gè)或 多個(gè)硫醇基團(tuán)的含有硫醇的交聯(lián)劑。該硫醇基團(tuán)將與如經(jīng)乙締諷衍生化的透明質(zhì)酸中的 乙締諷發(fā)生反應(yīng)。例如硫醇交聯(lián)劑可W包括陽(yáng)G-二硫醇化S-PEG-SH)，S臂-陽(yáng)G-S硫醇 (S-arm-PEG-tri-thiol,W丙S醇為核），四臂陽(yáng)G-terathiol(4-a;rm陽(yáng)G-tetrathiol,W 季戊四醇為核），或者八臂陽(yáng)G-八硫醇（8-arm陽(yáng)G-octa-thiol，徑甲基丙烷為核）。 優(yōu)選的交聯(lián)劑為PEG-二硫醇。交聯(lián)劑的分子量通常小于經(jīng)修飾的透明質(zhì)酸。一般情況下， 交聯(lián)劑的分子量范圍為約200至約20, 000道爾頓。示例性交聯(lián)劑的分子量，如PEG硫醇， 或任何其它合適的交聯(lián)劑，包括約3350, 3400,和5000道爾頓，或在其它范圍內(nèi)。例如，請(qǐng)參 閱本文中的實(shí)施例28-33。實(shí)施例28描述了一種示例性經(jīng)乙締諷衍生化的透明質(zhì)酸的制 備，其具有的經(jīng)乙締諷修飾的水平約為4%。實(shí)施例29描述了通過(guò)乙締諷衍生化的透明質(zhì) 酸的反應(yīng)制備凝膠的過(guò)程，所述透明質(zhì)酸經(jīng)分子量為3400的PEG-二硫醇交聯(lián)劑進(jìn)行了低 水平修飾。實(shí)施例30描述了在生理鹽水中的HA-VS/PEG-二硫醇凝膠漿料的制備，而實(shí)施 例31描述了在透明質(zhì)酸溶液中的HA-VS/陽(yáng)G-二硫醇凝膠漿料的制備。所有運(yùn)些劑型提供 了適用于引入穩(wěn)定化助劑的示例性透明質(zhì)酸聚合物組分，例如水溶液、凝膠及其組合。
[0041] 基于透明質(zhì)酸的聚合物還可W包含如PCT/US/2004/040726(W0 2005/056608)所 述的酷阱反應(yīng)性基團(tuán)和/或氨氧基反應(yīng)性基團(tuán)，本發(fā)明關(guān)于HA衍生化的相關(guān)部分W及產(chǎn)生 的聚合物本身W其整體形式被本文用作參考。
[0042] 可選地，所述HA可W為經(jīng)硫醇衍生化的，例如為經(jīng)硫醇衍生化的透明質(zhì)酸。示例 性經(jīng)硫醇衍生化的透明質(zhì)酸聚合物包含如美國(guó)專利號(hào)7, 981，871 ;6, 884, 788 ;6, 620, 927 ; 6, 548, 081 ;6, 537, 979 ;6, 013, 679 成 502, 081 ;和 5, 356, 883 所述的部分，與本文包含的 W其整體作為參考的所述經(jīng)硫醇衍生化的聚合物相關(guān)的部分。
[0043] 透明質(zhì)酸聚合物的額外實(shí)施例包括經(jīng)半脫氨酸衍生化的透明質(zhì)酸，其中包含但 不僅限于"粘多糖藥物復(fù)合物的控釋"R.V.Spareretal.,Chapter6,pages107-119,in T.J.Rosemanetal.，CONTROLLEDRELEA沈DELIVERYSYSTEMS,MarcelDekker,Inc.，New 化rk(1983)中所述的那些聚合物。
[0044] 額外的優(yōu)選聚合物的實(shí)施例包含經(jīng)衍生化的透明質(zhì)酸，其中通過(guò)控基、芳基、取代 的控基或取代的芳基將硫醇側(cè)基連接至N-酷基脈基團(tuán)。本文提供的組合物和方法中使用 的示例性聚合物包含Carbylan?-S(詳情如國(guó)際專利公開(kāi)號(hào)W0 2005/056608所述）。
[0045] 另外，透明質(zhì)酸或經(jīng)衍生化的透明質(zhì)酸可W與反應(yīng)連接劑共價(jià)結(jié)合和/或與具有 雙官能或多官能作用的丙締酸醋、締丙基或甲基丙締酸醋化合物發(fā)生交聯(lián)。用于透明質(zhì)酸 修飾的代表性連接劑包括，但并不限于，聚（乙二醇）二丙締酸醋（PEGDA)、聚（乙二醇） 二甲基丙締酸醋（PEGDM)、聚（乙二醇）二丙締（PEGDAA)和聚（乙二醇）二甲基丙締酷胺 (PEGDMA)，及其衍生物。前述連接劑的PEG部分可W為低聚的或是聚合的，例如，含有2至 100或更多的亞單位。適用于聚合物如透明質(zhì)酸的修飾/官能化的額外連接劑包括但不限 于葡聚糖醋、葡聚糖醋、葡聚糖丙締酸縮水甘油醋、甲基丙締酸醋官能化的透明質(zhì)酸、丙締 酸醋官能化的透明質(zhì)酸、甘油二甲基丙締酸醋、1,3-二甘油醇酸二丙締酸甘油醋、山梨醇醋 及其衍生物。
[0046] 透明質(zhì)酸或基于透明質(zhì)酸的聚合物通常具有的平均分量范圍為約700至 3, 000, 000道爾頓。例如分子量范圍可W從約1，000至2, 000, 000道爾頓，或者從約5, 000 至1，000, 000道爾頓。額外的合適分子量范圍包括從