超支化觸發(fā)式自降解聚合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及高分子材料及其應(yīng)用，更具體地，涉及一種刺激響應(yīng)觸發(fā)的超支化觸 發(fā)式自降解聚合物，及由其制備的功能性超支化觸發(fā)式自降解聚合物的制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 為了在單分子層次實現(xiàn)信號的化學(xué)放大，化學(xué)家們發(fā)展了觸發(fā)式自降解聚合物 (Self-ImmolativePolymer,SIP)體系，這類聚合物能夠在觸發(fā)解離特定位點的保護基元 后自發(fā)進行類似多米諾骨牌的串聯(lián)解聚，同時釋放小分子構(gòu)筑基元。2003年，報道了觸發(fā)式 自降解樹枝狀分子（Self-ImmolativeDendrimer，SID)的合成（D.Shabatetal.Angew. Chem.Int.Ed. 2003, 42, 4494-4499)。SID能夠在焦點處的特定觸發(fā)基元解離后發(fā)生解聚并 釋放外圍的多個報告基元，從而產(chǎn)生信號化學(xué)放大效應(yīng)。到目前為止，已有文獻報道的觸發(fā) 式自降解樹枝狀分子最多為三代，即具有最高八倍的輸出信號放大能力?；谟|發(fā)式自降 解樹枝狀分子獨特的拓撲結(jié)構(gòu)和信號放大特性，其在響應(yīng)性觸發(fā)藥物釋放以及高靈敏度診 斷檢測方面具有重要應(yīng)用前景。
[0003] 但是，復(fù)雜的多步合成與純化過程極大地限制了觸發(fā)式自降解樹枝狀分子的代數(shù) 和外圍基元數(shù)目（即信號放大能力），以及它們在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的實際運用。為了解決這一 問題，發(fā)展了通過簡單的一鍋法制備線型觸發(fā)式自降解聚合物（1-SIP)的新策略。但對于 線型觸發(fā)式自降解聚合物而言，輸入信號只能通過唯一的1-SIP鏈末端報告基元或主鏈構(gòu) 筑基元的釋放來轉(zhuǎn)化為輸出信號。這些局限行導(dǎo)致1-SIP在分子鏈的水平上不具備信號放 大效果或信號報告基元不具有可擴展性，從而限制了其實際應(yīng)用。而在鏈聚集體和本體的 水平上，線型觸發(fā)式自降解聚合物是一種極佳的制備可觸發(fā)解離微膠囊、微米級聚集體以 及宏觀檢測器件的材料體系。
[0004]另一方面，超支化觸發(fā)式自降解聚合物是一種具有高度支化拓撲結(jié)構(gòu)的類球狀大 分子，并且?guī)в写罅康耐鈬┒嘶Ｅc線型、樹枝狀、星型、環(huán)狀、刷狀等拓撲結(jié)構(gòu)聚合物 相比，超支化觸發(fā)式自降解聚合物的獨特性質(zhì)和優(yōu)勢使得它們在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有重要應(yīng) 用前景。首先，與樹枝狀聚合物的制備需要多步合成和冗繁的純化步驟不同，超支化觸發(fā) 式自降解聚合物的合成僅需簡單的一鍋法，部分避免了制備殘留物的不利影響；其次，大量 的外圍末端基元使得超支化觸發(fā)式自降解聚合物可以作為鍵合生物活性分子的優(yōu)良平臺。 最后，超支化觸發(fā)式自降解聚合物可以通過多種方式負載生物活性分子（物理包埋、靜電 絡(luò)合、共價修飾等），并通過構(gòu)筑響應(yīng)性超支化觸發(fā)式自降解聚合物實現(xiàn)微環(huán)境響應(yīng)觸發(fā)釋 放。
[0005] 綜上所述，本發(fā)明涉及觸發(fā)式自降解超支化觸發(fā)式自降解聚合物（Hyperbranched Self-ImmolativePolymer,hSIP)的制備與功能拓展。hSIP將兼具觸發(fā)式自降解聚合物信 號放大的特性以及超支化觸發(fā)式自降解聚合物合成簡單、容易后修飾和官能化兩方面的雙 重優(yōu)勢。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是為了構(gòu)建一種兼具簡易合成與信號放大的觸發(fā)式自降解聚合物。 具體的，本發(fā)明涉及以下各項：
[0007] 1. -種支化單元，所述支化單元含有一個?；B氮基元和兩個羥基，所述?；B 氮基元和羥基之間通過觸發(fā)式自降解基元連接，所述支化單元的結(jié)構(gòu)如下式所示：
[0008]
[0009] 2. -種結(jié)構(gòu)如式1所示的超支化觸發(fā)式自降解聚合物，所述超支化觸發(fā)式自降解 聚合物由權(quán)利要求1所述的支化單元通過縮合聚合制備，其中T1是保護基元，當T1脫去 后，所述超支化觸發(fā)式自降解聚合物能夠解離成組成的小分子片段：
[0010]
[0011] 3.根據(jù)2所述的超支化觸發(fā)式自降解聚合物，其中，
[0012]
[0013] 4. -種式2所示的功能性超支化觸發(fā)式自降解聚合物，其中F是功能基元，當T1 脫去后，所述超支化觸發(fā)式自降解聚合物自發(fā)分解并且能夠釋放出F:
[0014]
[0017] 5.根據(jù)4所述的功能性超支化觸發(fā)式自降解聚合物，其中功能基元F可以選自藥 物、熒光基元、酶底物、靶向基元以及親水功能聚合物或其組合。
[0018] 6.根據(jù)4所述的功能性超支化觸發(fā)式自降解聚合物，其中，
[0020] 7.根據(jù)4所述的功能性超支化觸發(fā)式自降解聚合物，所述功能性超支化觸發(fā)式自 降解聚合物還在其上連結(jié)有靶向基元TG，形成如下式3所示結(jié)構(gòu)，所述靶向基元TG為對特 定病變組織或者病變細胞具有靶向能力的多肽或者小分子，
[0021]
[0022] 其中，
[0023]
[0024] 8.根據(jù)7所述的功能性超支化觸發(fā)式自降解聚合物，其中，
[0025]
[0026] 9. -種控制超支化觸發(fā)式自降解聚合物解離的方法，包括以下步驟：
[0027] 1)制備4-8任一項所述的功能性超支化觸發(fā)式自降解聚合物的水分散液；
[0028] 2)刺激所述功能性超支化觸發(fā)式自降解聚合物，脫出端基保護基元T1 ;
[0029] 其中，所述刺激可以包括化學(xué)的或物理的刺激，所述化學(xué)的刺激包括谷胱甘肽、酯 酶，所述物理的刺激包括光。
[0030] 10.根據(jù)4-8任一項所述的功能性超支化觸發(fā)式自降解聚合物用于藥物載體或基 因遞送載體或用途。細胞內(nèi)生命活性物質(zhì)靈敏檢測的用途。
[0031] 發(fā)明詳述
[0032] 以下對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步詳細闡述。應(yīng)當指出，本發(fā)明的各實施方案可 以根據(jù)需要以任何方式組合。
[0033] 2003年報道了一種觸發(fā)式自降解樹枝狀分子，這種分子能夠在單一的刺激事件 下，通過電子重排，環(huán)化消除，以及釋放二氧化碳氣體而發(fā)生自發(fā)的解聚行為，從而釋放出 多個外圍的藥物或者信號分子。這種分子我們稱其為觸發(fā)式自降解樹枝狀分子。目前這種 分子最多合成到三代，也就是放大8倍。為了簡化合成，2008年報道了線性的觸發(fā)式自降解 聚合物，該聚合物通過一步法合成，通過末端基元的離去，誘導(dǎo)整個聚合物從頭到尾解聚。 基于此，我們設(shè)計制備了靈敏響應(yīng)的觸發(fā)式自降解聚合物囊泡。首先合成了含有觸發(fā)式自 降解聚合物的兩親性嵌段共聚物，在聚合物末端引入了刺激基元，包括可見光，紫外光和還 原環(huán)境響應(yīng)基元。這些兩親性嵌段共聚物在溶液中自組裝制備得到聚合物囊泡，并且在囊 泡中負載藥物，酶等生物活性分子。在特定的刺激下，聚合物端基脫除，引發(fā)聚合物從頭到 尾的解聚，聚合物由兩親分子轉(zhuǎn)變?yōu)槿克苄缘姆肿?，從而?dǎo)致聚合物囊泡的解離，負載 生物分子的釋放。然而，線性的觸發(fā)式自降解聚合物雖然合成簡單但是只能釋放聚合物構(gòu) 筑基元與末端的一個功能基元，為了釋放多個功能基元，目前的文獻報道，都是基于觸發(fā)式 式自降解樹枝狀分子，這種分子合成難度高，分離困難，收率低。
[0034] 為了結(jié)合二者的優(yōu)勢，在本發(fā)明中，我們提出了一種全新的策略一一超支化觸發(fā) 式自降解聚合物。這種方法具有簡便合成，模塊化設(shè)計的特點，并且自放大能力的觸發(fā)式自 降解聚合物，并且其觸發(fā)基元與信號報告基元能以普適性的策略引入。
[0035] 具體而言，在一方面，本發(fā)明提供一類用于合成超支化觸發(fā)式自降解聚合物的支 化單元，其特征在于，所述支化單元含有一個酰基疊氮基元和兩個羥基，兩種基元之間通過 觸發(fā)式自降解基元連接。優(yōu)選的，所述疏水鏈段組成為下式所示：
[0036]
[0037] 使用以上支化單元通過縮合聚合所制備的超支化觸發(fā)式自降解聚合物（見式1)， 其中在超支化觸發(fā)式自降解聚合物的焦點處的T1是保護基元，該超支化觸發(fā)式自降解聚 合物的特點是，當T1脫去后，超支化觸發(fā)式自降解聚合物能夠解離成小分子：
[0038]
[0039]其中，
[0040]
[0041] 另一方面，本發(fā)明包括使用以上超支化觸發(fā)式自降解聚合物通過后改性制備的功 能性超支化觸發(fā)式自降解聚合物（見式2)，其中在超支化觸發(fā)式自降解聚合物外圍的F是 功能基元該超支化觸發(fā)式自降解聚合物的特點是，當T1脫去后，超支化觸發(fā)式自降解聚合 物自發(fā)分解并且能夠釋放出F:
[0042]
[0045] 其中，
[0046]
[0047]其中，F(xiàn)1和F2是抗腫瘤藥物，F(xiàn)3和F4是熒光分子，F(xiàn)5和F6是酶底物，F(xiàn)7是親水 的生物相容的帶有馬來酰亞胺基元的聚乙二醇，F(xiàn)8是帶正電荷的聚（二甲基胺乙基甲基丙 稀酉支醋）；
[0048] 另一方面，本發(fā)明包括使用上述的功能性超支化觸發(fā)式自降解聚合物制備的具有 靶向特性的功能超支化觸發(fā)式自降解聚合物（見式3)，其特點是F為F7與F1-F6其中之一 的組合，靶向基元TG為對特定病變組織或者病變細胞具有靶向能力的多肽或者小分子：
[0049]
[0050]其中，
[0051]
[0054] 本發(fā)明中，還提供了 一種控制超支化觸發(fā)式自降解聚合物解離的方法，包括以下 步驟：一、制備所述兩親性超支化觸發(fā)式自降解聚合物的水分散液；二、刺激超支化觸發(fā)式 自降解聚合物，脫出端基保護基元T1 ;三、疏水超支化內(nèi)核發(fā)生程序性解聚合，生成構(gòu)筑基 元，并且釋放出外圍功能基元F。在本發(fā)明中，所述刺激可以是任何可以脫出端基保護基元 的刺激，即刺激的選擇由端基保護基元決定，包括化學(xué)的或物理的刺激，所述化學(xué)的刺激包 括但不僅限于谷胱