應(yīng)瓶中加入N，N-二甲基-1，1-二腈基-3-羰基-丁酰胺（VI) (3.6g，20mmol) 和甲醇50mL，冰浴降溫至4-7°C，攪拌下緩慢通入氯化氫氣體（5. 4g，0. 15mol)，通完后升至 室溫，繼續(xù)攪拌反應(yīng)24-26小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成。通入氮?dú)庖则?qū)除過(guò)量的氯化氫氣體， 濃縮得到粘稠夜，用甲醇和水（1 : 1)重結(jié)晶，得到淺黃色固體2-甲氧基-5-(N，N-二甲 基-甲酰胺基）_3_ 吡咯甲腈（VII)3. 3g，收率 90. 2% ;質(zhì)譜（El) :EI-MSm/z:194[M+H]+。
[0037] 實(shí)施例四：
[0038] 于反應(yīng)瓶中加入2-甲氧基-5_(N，N-二甲基-甲酰胺基）_3_吡咯甲腈（VII) (1. 9g，lOmmol)、溴代環(huán)戊燒（3. 0g，20mmol)、碳酸銫（6. 5g，20mmol)和N，N-二甲基甲酰 胺25mL，逐步升溫至70-80°C，攪拌反應(yīng)26-30小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。降溫，加入乙酸乙 酯和水各50mL，分出水相，再用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機(jī)相，依次用水和飽和食鹽水洗 滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，所得油狀物用乙酸乙酯和正己烷（2 : 1)重結(jié)晶，真空干燥得類(lèi) 白色固體N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺基）-3-吡咯甲腈（II) 1. 85g，收 率70.9%出1-]\^111/2:262[]\1+扣+， 111匪1?(〇)(：13)5 1.70-1.97(111，411)，1.99(111，411)，3.08(8， 6H)，3. 26 (s，3H)，4. 76-4. 65 (m，1H)，6. 54 (s，1H)。
[0039] 實(shí)施例五：
[0040] 氮?dú)夥罩校诜磻?yīng)瓶中加入N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5_(N，N-二甲基-甲酰胺 基）_3_吡咯甲腈（II) (2.6g，10mmol)、N-[5-(l-哌嗪基）-2_哌啶基]胍（III) (4.4g， 20mmol)和二甲苯15mL，升溫至120°C，攪拌反應(yīng)20-24小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。減壓 蒸出溶劑，降至室溫，加入甲醇，有固體析出。過(guò)濾，濾餅用冷甲醇洗滌兩次，真空干燥得 類(lèi)白色固體瑞博西尼（1)3.058，收率70.3%出1-]\^111/2:435[]\1+扣+，111匪1?(0150-(16) S 1. 63(m，2H)，1.99 (m，4H)，2. 50(m，2H)，3. 05(m，10H)，3. 28(m，4H)，4. 62(m，1H)，6. 24 (s， 1H)，7. 47(m，1H)，8. 03(m，1H)，8. 21(m，1H)，8. 78 (s，1H)，9.42 (s，1H)。
[0041] 需要指出的是，上述實(shí)施例僅為說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟 悉此項(xiàng)技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種如式II所示的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5- (N，N-二甲基-甲酰胺基）-3-吡 咯甲腈，2. 如權(quán)利要求1所述的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺 基）-3_吡咯甲腈，其特征在于其制備方法包括如下步驟：N，N-二甲基-2-羰基-丙酰胺經(jīng) 鹵代反應(yīng)得到N，N-二甲基-1-鹵素-2-羰基-丙酰胺；所述N，N-二甲基-1-鹵素-2-羰 基-丙酰胺與丙二腈在縛酸劑作用下發(fā)生取代反應(yīng)制得N，N-二甲基-1，1-二腈基-3-羰 基-丁酰胺；所述N，N-二甲基-I，1-二腈基-3-羰基-丁酰胺以甲醇為溶劑發(fā)生環(huán)合反應(yīng) 制得2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺基）-3-吡咯甲腈；所述2-甲氧基-5-(N，N-二 甲基-甲酰胺基）-3-吡咯甲腈與溴代環(huán)戊烷在堿促進(jìn)劑作用下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到N-環(huán)戊 基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺基）-3-吡咯甲腈（II)。3. 如權(quán)利要求2所述的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺 基）-3_吡咯甲腈，其特征在于所述鹵代反應(yīng)的鹵化劑為氟、氯、溴或碘。4. 如權(quán)利要求2所述的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺 基）-3_吡咯甲腈，其特征在于所述取代反應(yīng)的縛酸劑為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、二異 丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸鉀、碳酸鋰、叔丁醇鉀或氫化鈉。5. 如權(quán)利要求2所述的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺 基）-3_吡咯甲腈，其特征在于所述環(huán)合反應(yīng)的原料2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺 基）-3_吡咯甲腈和溴代環(huán)戊烷的投料摩爾比為1 : 1.5-2. 5。6. 如權(quán)利要求2所述的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺 基）-3-吡咯甲腈，其特征在于所述環(huán)合反應(yīng)的溫度為-25至25°C。7. 如權(quán)利要求2所述的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺 基）-3-吡咯甲腈，其特征在于所述偶聯(lián)反應(yīng)的堿促進(jìn)劑為氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧 化鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。8. 如權(quán)利要求2所述的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺 基）-3_吡咯甲腈，其特征在于所述偶聯(lián)反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲 苯、四氫呋喃、碳酸二甲酯、二氧六環(huán)或N，N-二甲基甲酰胺。9. 如權(quán)利要求1所述的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺 基）-3_吡咯甲腈，其特征在于式II化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰 胺基）-3-吡咯甲腈與N-[5-(1-哌嗪基）-2-哌啶基]胍發(fā)生縮合反應(yīng)制得瑞博西尼10. 如權(quán)利要求9所述的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺 基）-3_吡咯甲腈，其特征在于所述縮合反應(yīng)原料N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二 甲基-甲酰胺基）-3_吡咯甲腈與N-[5-(l-哌嗪基）-2-哌啶基]胍的投料摩爾比為 1 : 1.0-3. 0〇11. 如權(quán)利要求9所述的化合物N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺 基）-3_吡咯甲腈，其特征在于所述縮合反應(yīng)的溫度為50-150°C;所述縮合反應(yīng)的溶劑為二 甲苯、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亞砜。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明揭示了一種制備瑞博西尼(Ribociclib)的中間體N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈(II)及其制備方法，其制備步驟包括：N，N-二甲基-2-羰基-丙酰胺(IV)經(jīng)鹵代反應(yīng)得到N，N-二甲基-1-鹵素-2-羰基-丙酰胺(V)；中間體V與丙二腈發(fā)生取代反應(yīng)制得N，N-二甲基-1，1-二腈基-3-羰基-丁酰胺(VI)；中間體VI經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制得2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈(VII)；中間體VII與溴代環(huán)戊烷發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到制備瑞博西尼中間體N-環(huán)戊基-2-甲氧基-5-(N，N-二甲基-甲酰胺基)-3-吡咯甲腈(II)。該中間體II與N-[5-(1-哌嗪基)-2-哌啶基]胍(III)發(fā)生縮合反應(yīng)制得瑞博西尼。該制備方法原料易得，工藝簡(jiǎn)潔，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07D487/04, C07D207/34
【公開(kāi)號(hào)】CN105037236
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510300181
【發(fā)明人】許學(xué)農(nóng)
【申請(qǐng)人】蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2015年6月4日