r>[0067] Y (%) = (R-L) /R X 100% 其中：Y為化合物對(duì)對(duì)煙草花葉病毒的抑制率；R為對(duì)照組（右半葉）枯斑個(gè)數(shù)，;L為 處理組（左半葉）枯斑個(gè)數(shù)。本發(fā)明實(shí)施例輔以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但實(shí)施例的內(nèi)容 并不局限于此，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4所示。
[0068] 結(jié)果表明在500 #g/mL濃度下，所測(cè)化合物對(duì)TMV表現(xiàn)出一定的治療和保護(hù) 活性，其中化合物A-l，A-6，A-14，A-15，A-19，A-33表現(xiàn)出較好的治療活性：40. 3%， 38. 8%, 39. 6%, 40. 4%, 41. 5%, 39. 3%，化合物A-1 和A-2表現(xiàn)出較好的鈍化活性：80. 6%, 80. 6%，化合物A-13,A-18,A-33表現(xiàn)出較好的保護(hù)活性：62. 1%, 61.6%, 64. 9%，略低于對(duì) 照藥劑寧南霉素（治療51. 5%，鈍化93. 2%，保護(hù)68. 8%)。
[0069] 實(shí)施例九：部分化合物的抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn) 采用MTT比色法測(cè)試化合物的抗腫瘤活性。
[0070] 將96孔板的上、下行用滅菌二次水封邊，每孔200兒。取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞，常規(guī) 消化后，重懸于含10%FBS的RPMI1640培養(yǎng)基中，以3. 5X104個(gè)/mL的終濃度接種于96 孔培養(yǎng)板，每孔100 #L，最右側(cè)一列為空白對(duì)照組，加無(wú)細(xì)胞的有血清RPMI1640培養(yǎng)基。 置于37°C、5%C02的飽和濕度培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h使細(xì)胞貼壁。吸掉培養(yǎng)基，加入含不同藥 物濃度的有血清培養(yǎng)基，每孔200yL，注意培養(yǎng)基中DMS0終濃度不能超過(guò)0. 1%，空白對(duì)照 組每孔加200 完全培養(yǎng)基。分別處理實(shí)驗(yàn)要求時(shí)間，去除上清，加100 #l/well濃度 0? 5mg/mL的MTT。培養(yǎng)4h后再補(bǔ)加100 #l/well的10%的SDS。37°C下10h使結(jié)晶物 充分溶解后取出，微震蕩5min，放置室溫下30min，在A595波長(zhǎng)下測(cè)0D值，并計(jì)算細(xì)胞活 性、抑制率和P值。
[0071] 以藥物濃度或處理時(shí)間為橫軸，0D值或者抑制率為縱軸，繪制曲線。每樣本濃度 重復(fù)六個(gè)孔，每個(gè)實(shí)驗(yàn)重復(fù)三次，取平均值為最終結(jié)果。
[0072] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果以SPSS軟件進(jìn)行方差分析，p〈0. 05時(shí)為差異顯著，p〈0. 01時(shí)為差異極顯 著。細(xì)胞增殖的抑制率計(jì)算公式如下：
本發(fā)明實(shí)施例輔以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但實(shí)施例的內(nèi)容并不局限于此，實(shí)驗(yàn)結(jié)果 如表5所示。
[0073] 測(cè)試了 26個(gè)化合物對(duì)抑制人肺癌細(xì)胞（A549)增殖的活性。結(jié)果表明，該類化合物 對(duì)A549細(xì)胞具有一定的抑制活性。在10 #M濃度下，抑制率超過(guò)90%的化合物有11個(gè)， 分別是化合物A-l,A-3,A-4,A-7,A-8,A-10,A-13,A-25,A-26,A-28和A-32,抑制 率分別為 97.1%, 96.9%, 95.0%, 98.1%, 99.2%, 98.3%, 99.0%, 99.8%, 99.2%, 93.6% 和98. 9%，優(yōu)于對(duì)照藥物吉非替尼（72. 0%)。在1 #M濃度下，化合物A-25和A-26的抑制 率分別為92. 1%和80. 0%，優(yōu)于對(duì)照藥物吉非替尼（54. 0%)。初步構(gòu)效關(guān)系表明，當(dāng)取代基 為吡啶基時(shí)活性明顯優(yōu)于取代苯甲醛。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 含戊二烯酮結(jié)構(gòu)的4-滿I代喹唑啉類衍生物，結(jié)構(gòu)如通式I所示：式中： 其中基團(tuán)在苯環(huán)的2、3或4位； R為氫、烷氧基 R1為硝基苯基、鹵代苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、嗎啉代乙氧基苯基、五元雜芳環(huán) 基、六元雜芳環(huán)基、稠環(huán)基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，在通式I中： R選自氫、C1-C4烷氧基； R1選自鄰，間，對(duì)位單取代或多取代硝基苯基、鄰，間，對(duì)位單取代或多取代鹵原子苯 基、鄰，間，對(duì)位單取代或多取代甲氧基苯基、鄰，間，對(duì)位單取代或多取代乙氧基苯基、鄰， 間，對(duì)位單取代或多取代嗎啉代乙氧基苯基、鄰，間，對(duì)位單取代或多取代五元雜芳環(huán)基、 鄰，間，對(duì)位單取代或多取代六元雜芳環(huán)基、稠環(huán)基或取代稠環(huán)基； 所述鹵原子為氟、氯、溴、碘。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，在通式I中： R中所指的烷氧基為單取代或多取代甲氧基、單取代或多取代乙氧基、單取代或多取代 丙氧基、單取代或多取代丁氧基； R1中所指的五元雜環(huán)基為呋喃環(huán)基、六元雜環(huán)基為吡啶環(huán)基、稠環(huán)基為萘環(huán)基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1任一項(xiàng)所述的喹唑啉類衍生物，其特征是已合成的具體化合物如 下：5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物的用途，其特征是用于人肺癌細(xì)胞A549的抑制。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物的用途，其特征是用于作為防治水稻白葉枯病。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物的用途，其特征是用于作為防治煙草花葉病。8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的含戊二烯酮的4-滿I代喹唑啉類衍生物制備方法，其特征在 于合成路線如下：反應(yīng)式中R為H、6, 7-二甲氧基或5, 6, 7-三甲氧基、R1所指同上。9.本發(fā)明含戊二烯酮結(jié)構(gòu)的4-滿I代喹唑啉類衍生物制備方法，工藝步驟和工藝條件 為： A.含戊二烯酮結(jié)構(gòu)的4-滿I代喹唑啉化合物制備工藝步驟和工藝條件依次為： 不同取代苯甲酸甲酯的制備：以取代甲氧基苯甲酸為原料，甲醇作溶劑，65 °C反應(yīng)2h，飽和碳酸鈉調(diào)pH至8左右，二氯甲烷萃取，脫溶得取代苯甲酸甲酯； 不同取代硝基苯甲酸甲酯制備：以不同取代甲氧基苯甲酸甲酯為原料，70%硝酸為溶 劑，冰浴下，反應(yīng)Ih，加水，析出固體，抽濾水洗，得不同取代硝基苯甲酸甲酯； 不同取代氨基苯甲酸甲酯制備：以不同取代硝基苯甲酸甲酯為原料，鈀碳作催化劑，甲 醇作溶劑，室溫下反應(yīng)12h，抽濾脫溶，柱層析（PE:EA=5:1，V/V)得不同取代氨基苯甲酸甲 醋； 不同取代喹唑啉酮制備：以不同取代氨基苯甲酸甲酯和甲酰胺為原料，甲苯作溶劑，三 氯氧磷條件下，反應(yīng)5h，濃氨水調(diào)pH至8左右，二氯甲烷萃取，柱層析（PE:EA=5:1，V/V) 得不同取代喹唑啉酮； 不同取代4-氯喹唑啉制備：以同取代喹唑啉酮為原料，甲苯作溶劑，三氯氧磷和三乙 胺條件下，反應(yīng)5h，濃氨水調(diào)pH至8左右，二氯甲烷萃取，柱層析（PE:EA=5:1，V/V)得不 同取代4-氯喹唑啉； (6) 4-(4-硝基苯基）-3-丁烯-2-酮制備：以對(duì)硝基苯甲醛為原料，丙酮作溶劑，碳酸 鉀作縛酸劑，室溫下反應(yīng)12h，脫溶，柱層析（PE:EA=5:1，V/V)得4-(4-硝基苯基）-3-丁 烯-2-酮； (7) 4- (4-氨基苯基）-3- 丁烯-2-酮制備：以4- (4-硝基苯基）-3- 丁烯-2-酮為原 料，乙醇作溶劑，氯化亞錫作還原劑，加熱回流2h，調(diào)pH至9左右，二氯甲烷萃取，柱層析 (PE:EA=5: 1，V/V)得 4- (4-氨基苯基）-3- 丁烯-2-酮； (8) 4-(2-(甲氧基取代喹唑啉-4-氨基）苯基）-3-丁烯-2-酮制備：以4-氯喹唑啉 和4-(4-氨基苯基）-3- 丁烯-2-酮為原料，四氫呋喃作溶劑，碳酸鉀作縛酸劑，加熱回流2 h，脫溶，柱層析（PE:EA=2:1，V/V)得4-(2-(甲氧基取代喹唑啉-4-氨基）苯基）-3-丁 稀-2-酮； (A)目標(biāo)化合物制備：以4- (2-(甲氧基取代喹唑啉-4-氨基）苯基）-3- 丁烯-2-酮 和不同取代醛為原料，甲醇作溶劑，室溫下反應(yīng)6-12h，柱層析（DCM:Me0H=10:1，V/V)得目 標(biāo)分子。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一類含戊二烯酮結(jié)構(gòu)的4-<i>N</i>取代喹唑啉類衍生物，其結(jié)構(gòu)如<b>I</b>所示。本發(fā)明介紹了以取代苯甲酸、甲醇、硝酸、甲酰胺、三氯氧磷氯、硝基苯甲醛、丙酮，氯化亞錫、取代芳香醛等為原料，經(jīng)多步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物。該類化合物可用于作為抗腫瘤、抗植物細(xì)菌及抗植物病毒方面的藥物。(1E,4E)-1-取代苯基-5-(4-(取代喹唑啉-4-氨基)苯基)-1,4-戊二烯-3-酮。
【IPC分類】A01N43/54, C07D405/12, A61K31/5377, A61P35/00, C07D239/94, A01P1/00, A61K31/517, C07D401/12, A01N43/84
【公開(kāi)號(hào)】CN105037279
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510357172
【發(fā)明人】楊松, 張東陽(yáng), 胡德禹, 薛偉, 陳玲, 劉斌, 周磊, 李振興, 吳志兵
【申請(qǐng)人】貴州大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2015年6月25日