(s, 1H), 3. 45 (qd,J =7. 0, 1. 2Hz, 3H), 2. 28(s, 3H);13CNMR(101MHz,DMS0-d6)S162. 62, 156. 82, 154. 41, 146. 5 6, 137. 71, 134. 77, 131. 24, 129. 52, 127. 87, 123. 18, 110. 88, 104. 93, 55. 90, 18. 99 ；HRMS(m/ z):calcdforC14H12N205S2(neutralM+H) 353. 0266;found353.0298。所得產(chǎn)物的化學(xué)式 為：
[0097]
[0098] 實施例9
[0099] -種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制備方法，制備方法如下：
[0100] 重復(fù)實施例1，區(qū)別在于，將步驟1)中6_(苯基氨基）_2_硫代-2, 3-二氫嘧 啶-4 (1H)-酮換成6-氨基-2-硫代-2, 3-二氫嘧啶-4 (1H)-酮和a-氯代對氯苯乙酮。其 它條件不變，得到5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物。
[0101] 步驟1)中，得到黃色粉末狀固體的收率為83. 57%。HRMS(m/z):calcdfor C19H16N405S(neutralM+H) 296. 0261;found296.0286。所得物質(zhì)的化學(xué)式為：
[0102]
[0103] 步驟2)中，得到淺黃色粉末狀固體產(chǎn)物5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物 的收率90.66%。蟲匪1?(4001抱，0150-(16)5 8.19(8，111)，7.66(8,211)，7.31(8，111)，7.00- 6. 92 (m, 1H), 5. 37 (s, 2H), 5. 14 (s, 1H)；13CNMR(101MHz,DMS〇-d6) 8 164. 66, 159. 82, 15 9. 37, 147. 27, 139. 07, 130. 69, 124. 67, 122. 48, 112. 99, 80. 21 ；HRMS(m/z):calcdfor C12HsClN30S(neutralM+H) 278. 0155;found278.0178。所得產(chǎn)物的化學(xué)式為：
[0104]
[0105] 實施例10
[0106] -種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制備方法，制備方法如下：
[0107]重復(fù)實施例1，區(qū)別在于，將步驟1)中6_(苯基氨基）_2_硫代-2, 3-二氫嘧 啶-4 (1H)-酮換成6-((4-甲苯基）氨基）-2-硫代-2, 3-二氫嘧啶-4 (1H)-酮，a-溴代 對硝基苯乙酮換成a-溴代間硝基苯乙酮。其它條件不變，得到5H-噻唑并[3, 2-a]嘧 啶-5-酮類衍生物。
[0108] 步驟1)中，得到黃色粉末狀固體的收率為83. 20 %。HRMS(m/z):calcdfor C19H16N404S(neutralM+H) 397. 0971;found397.0997。所得物質(zhì)化學(xué)式為：
[0109]
[0110] 步驟2)中，得到淺黃色粉末狀固體產(chǎn)物5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物 的收率為90. 60%。
[0111]:HNMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 10. 39-10. 11 (d, 1H) , 9. 36 (s, 1H) , 8. 41 - 8. 15 (m, 3H) , 7. 90 (dt,J= 7. 8, 1. 4Hz, 1H) , 7. 68 (q,J= 7. 6Hz, 1H) , 7. 63 - 7. 44 (m, 2H), 7. 37 (s, 1H) ,7.19 (dd,J= 8. 2, 2. 1Hz, 1H), 5. 44 (s, 1H), 2. 29 (s, 3H)； 13CNMR(101MHz,DMS0-d6) 8 164. 42, 159. 74, 158. 13, 146. 91, 137. 31, 136. 05, 135. 39, 134. 0 5, 133. 54, 131. 69, 130. 50, 128. 86, 128. 09, 124. 37, 123. 37, 120. 84, 111. 17, 81. 98, 20. 82 ； HRMS(m/z):calcdforC19H14N406S2(neutralM+H) 459. 0433,found458.9985。所得產(chǎn)物化 學(xué)式為：
[0112]
[0113] 實施例11
[0114] -種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制備方法，制備方法如下：
[0115] 重復(fù)實施例1，區(qū)別在于，將步驟1)中6-(苯基氨基）-2_硫代-2, 3-二氫嘧 啶-4 (1H)-酮換成6-氨基-2-硫代-2, 3-二氫嘧啶-4 (1H)-酮，a-溴代對硝基苯乙酮換 成a-氯代對甲基苯乙酮；將步驟2)中反應(yīng)條件變?yōu)?80°C攪拌反應(yīng)24h"。其它條件不 變，得到5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物。
[0116] 步驟1)中，得到黃色粉末狀固體的收率為85. 06 %。HRMS(m/z):calcdfor C13H13N302S(neutralM+H) 276. 0807;found276.0900。所得物質(zhì)化學(xué)式為：
[0117]
[0118] 步驟2)中，得到淺黃色粉末狀固體產(chǎn)物5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物 的收率為87. 52%。
[0119] :HNMR(400MHz,DMS0-d6) 8 7. 71 (d,J= 1. 9Hz, 1H,Ar-H), 7. 21 (dd,J= 7. 7, 2. 1Hz, 1H,Ar-H), 7. 13 (s, 1H,C2-H), 6. 98 (s, 1H,Ar-H), 5. 01 (s, 1H,C6-H), 2. 56 (s, 3H ,phenyl-CH3)；13CNMR(101MHz,DMS〇-d6) 8 164. 90(N=C-S), 162. 66 (CON,C-5), 159. 39 (C-7), 147. 07 (C-3), 137. 78, 136. 61, 131. 74,129. 83, 127. 30, 124. 26(Ar-C), 109. 97 (C-2), 8 0. 33 (C-6), 20. 31 (CH3)；HRMS(m/z) :calcdforC13HnN304S2(neutralM+H) 338. 0269,found 338. 0277。所得產(chǎn)物化學(xué)式為：
[0120]
[0121] 實施例12
[0122] 重復(fù)實施例1，區(qū)別在于，將步驟2)中的濃硫酸的量換為lg，且反應(yīng)條件換為 "10°C攪拌反應(yīng)120h"。其它條件不變，得到5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物。
[0123] 實施例13
[0124] 重復(fù)實施例1，區(qū)別在于，將步驟2)中的反應(yīng)條件換為"30°C攪拌反應(yīng)72h"。其它 條件不變，得到5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物。
[0125] 實施例14
[0126] 重復(fù)實施例11，區(qū)別在于，將步驟2)中的濃硫酸的量換為10g，且反應(yīng)條件換為 "70°C攪拌反應(yīng)30h"。其它條件不變，得到5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物。
[0127] 實施例15
[0128] 重復(fù)實施例1，區(qū)別在于，將步驟2)中的反應(yīng)條件換為"KKTC攪拌反應(yīng)20h"。其 它條件不變，得到5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物。
[0129] 實施例16
[0130] 5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的抗菌活性測定
[0131] 本發(fā)明化合物作為抗菌的活性按傳統(tǒng)的微量肉湯稀釋法測定MIC(yg/ml)值。
[0132] 將試驗菌新鮮斜面培養(yǎng)物用磷酸鹽緩沖液洗下，制成菌懸液（要求作用濃度為： 1. 5X107c.f.u/mL，相當(dāng)于0. 5麥氏比濁標準）。
[0133] 抗菌藥物原液的配制：甲醇溶解后配制成2mg/mL溶液，用濾過法除菌。
[0134] 將抑菌劑用培養(yǎng)基做系列梯度稀釋，取0.lmL含各濃度抑菌劑培養(yǎng)基混合溶液加 入到96孔板中，再分別加入1~2yL試驗菌懸液，作為實驗組。以同樣方法接種不含抑菌 劑的培養(yǎng)基，作為陽性對照組。直接接種空白培養(yǎng)基，作為陰性對照組。
[0135] 將實驗組、陽性對照組及陰性對照組放置37°C恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h，觀察結(jié)果。
[0136] 當(dāng)陽性對照組有菌生長（混濁），陰性對照組無菌生長（透明），實驗組無菌生長 的最高稀釋度所對應(yīng)的抑菌劑濃度，為該送檢樣品對受試菌的最小抑菌濃度MIC。單一菌落 生長可忽略不計，如表1。
[0137] 表1 5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的抗菌活性測定結(jié)果
[0138]
[0139]
[0140] 結(jié)果表明，5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物對大腸桿菌（E.coli)，銅綠假 單胞菌（P.aeruginosa)，金黃色葡萄球菌（S.aureus)和枯草芽孢桿菌（B.subtilis)都有 不同程度的抑制作用。
[0141] 顯然，本發(fā)明的上述實施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對 本發(fā)明的實施方式的限定，對于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可 以做出其它不同形式的變化或變動，這里無法對所有的實施方式予以窮舉，凡是屬于本發(fā) 明的技術(shù)方案所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明的保護范圍之列。
【主權(quán)項】
1. 一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，其特征在于，包括具有如下結(jié)構(gòu)通 式：R2和R3相同或不同，1?2和R3選自-H、-CH3、-N02、-NH2、-S03H、-F、-Cl、-Br、-0HS-0CH3〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制備方法， 其特征在于，包括如下步驟： 1) 向6-取代硫脲嘧啶與1(20)3的二甲基甲酰胺（DMF)溶液中滴加a-鹵代苯乙酮衍 生物的DMF溶液，室溫下反應(yīng)完全；將反應(yīng)液加水稀釋，抽濾，水洗，干燥，重結(jié)晶后得到硫 醚類衍生物； 2) 將步驟1)中所得硫醚類衍生物與濃硫酸在10-30°C下反應(yīng)72-120h，分離得到 5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物； 或者，將步驟1)中所得硫醚類衍生物與濃硫酸在70-100°C下反應(yīng)20-30h，分離得到 5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制備方法， 其特征在于，步驟2)中所述硫醚類衍生物與濃硫酸的質(zhì)量比為I:1-1:10。4. 權(quán)利要求1-3所述的一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物作為抗菌藥物的 應(yīng)用，其特征在于：所述菌為革蘭陽性菌和革蘭陰性菌。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，此衍生物具有確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，且化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單。同時還公開了此5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制備方法，先合成硫醚類衍生物，再將所得硫醚類衍生物與濃硫酸在10-30℃下反應(yīng)72-120h，或者，在70-100℃下反應(yīng)20-30h，得到此衍生物。本發(fā)明制備方法的制備過程中由TLC監(jiān)控反應(yīng)，至反應(yīng)完全。且制備方法步驟簡單可控，后處理簡單，得到的衍生物的收率高。該衍生物可作為抗菌藥物而廣泛的應(yīng)用于醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域。
【IPC分類】C07D513/04, A61P31/04
【公開號】CN105037395
【申請?zhí)枴緾N201510509387
【發(fā)明人】蔡東, 賈云宏, 張詩緹, 鄒良靜, 王亞欣, 孟利紅, 李放, 陳或敏, 羅振
【申請人】遼寧醫(yī)學(xué)院
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年8月19日