用于治療病毒性感染的雜環(huán)的經(jīng)取代的2-氨基-喹唑啉衍生物的制作方法
【專利說明】用于治療病毒性感染的雜環(huán)的經(jīng)取代的2-氨基-喹唑啉衍 生物
[0001] 本發(fā)明涉及雜環(huán)的經(jīng)取代的2-氨基-喹唑啉衍生物、用于制備它們的方法、藥物 組合物、以及它們在治療病毒性感染中的用途。
[0002] 本發(fā)明涉及雜環(huán)的經(jīng)取代的2-氨基-喹唑啉衍生物在治療病毒感染、免疫或炎性 失調(diào)中的用途，由此涉及toll樣受體（TLR)的調(diào)節(jié)或激動。Toll樣受體是主要的跨膜蛋白 質(zhì)，其特征在于一種細胞外富含亮氨酸的結(jié)構(gòu)域以及包含一個保守區(qū)域的細胞質(zhì)延伸。先 天免疫系統(tǒng)可以經(jīng)由在某些類型的免疫細胞的細胞表面上表達的這些TLR來識別病原體 相關(guān)分子模式。外來病原體的識別活化了細胞因子的產(chǎn)生以及在吞噬細胞上的共刺激分子 的上調(diào)。這導(dǎo)致T細胞行為的調(diào)節(jié)。
[0003] 估計到大部分哺乳動物種類具有十種與十五種之間的Toll樣受體類型。已經(jīng)在 人類連同小鼠中鑒定了十三種TLR(即TLR1至TLR13)，并且已經(jīng)在其他哺乳動物物種中發(fā) 現(xiàn)許多它們的等價型。然而，在人類中發(fā)現(xiàn)的某些TLR的等價型并不存在于所有哺乳動物 中。例如，一種編碼類似于人類中TLR10的蛋白質(zhì)的基因存在于小鼠中，但是該基因顯現(xiàn)出 過去在某位點被一種反轉(zhuǎn)錄病毒損壞。另一方面，小鼠表達TLR1UTLR12以及TLR13,它們 均不存在于人類中。其他的哺乳動物可以表達尚未在人類中發(fā)現(xiàn)的TLR。其他的非哺乳動 物物種可以具有與哺乳動物不同的TLR，如TLR14(其在東方飩（Takifugu pufferfish)中 發(fā)現(xiàn)）所證實的。這可以使得使用實驗動物作為人類先天免疫模型的方法復(fù)雜化。
[0004] 對于toll樣受體的綜述參見以下期刊文章?；舴蚵? J. A. (Hoffmann, J. A.)， 《自然》（Nature)，426,第 33-38 頁，2003 ;阿基拉S. (Akira, S.)，田 K. (Takeda，K.)，和貝少 T. (Kaisho, T.)，《免疫學(xué)年鑒》（Annual Rev. Immunology)，21，第 335-376 頁，2003 ;尤勒維 奇R. J. (Ulevitch, R. J.)，《自然綜述：免疫學(xué)》(Nature Reviews: Immunology) 4,第 512-520 頁，2004。
[0005] 先前已經(jīng)描述了指示對Toll樣受體有活性的化合物，如W0 2006/117670中的嘌 呤衍生物、W0 98/01448和W0 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及W0 2009/067081中的嘧 啶。
[0006] 然而，存在一種強烈的對于新穎Toll樣受體調(diào)節(jié)物的需要，這些調(diào)節(jié)物與現(xiàn)有技 術(shù)的化合物相比具有優(yōu)選的選擇性、更高的效力、更高的新陳代謝穩(wěn)定性以及改進的安全 性。
[0007] 根據(jù)本發(fā)明提供了一種具有化學(xué)式（I)的化合物
[0008]
[0009] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、一種或多種互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式、溶劑化物或多晶 型物，其中
[0010] 札是以下結(jié)構(gòu)中任一項
[0011]
[0013] R2是氫、-〇-(Ci3)_ 烷基、鹵素、（Ci3)_ 烷基、-?-(Ci3)_ 烷基-?-(Ci3)_ 烷基或 CH20H；
[0014] r3是氫、-〇-(q3)-烷基、鹵素、（G3)-烷基或-C( = 0) -R7,其中馬是-〇-(G3)-燒 基、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、N(CH3)(Ci3)-烷基、N((Ci3)-烷基）2或啦略烷；
[0015] R4是氫或氟；
[0016] R5是（C丨 3)-烷基、（Q3)-氣-烷基、或CH20H;
[0017] &是NH2、NH(CH3)或N(CH3) 2、任選地被一個或多個Rs、R9、R10Rn或R12取代的 (雜）-苯胺、或任選地被一個或多個R8、R 9、R1DRn或R 12取代的（雜）-芐胺，
[0018] 相同或不同的Rs、R9、R1(]、Rn和R12各自獨立地選自氫、（c13)-烷基、-0- (Ci 3)-烷 基或鹵素
[0019] 并且
[0020] R13是氫、（C : 3) _烷基或（Q 3) _氣-烷基。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選化合物是如在表1I中描述的具有編號12和29的化合物。
[0022] 具有化學(xué)式（I)的化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、一種或多種互變異構(gòu) 體、立體異構(gòu)形式、溶劑化物或多晶型物具有作為藥物（特別是作為Toll樣受體的調(diào)節(jié)物） 的活性（尤其是TLR7和/或TLR8活性）。
[0023] 在一個另外的方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包括具有化學(xué) 式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式、溶劑化物或多晶型物 連同一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體。
[0024] 此外，根據(jù)本發(fā)明的具有化學(xué)式（I)的化合物或其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式或多晶型物，或者包括所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或 其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式或多晶型物的藥物組合物 可以用作藥劑。
[0025] 本發(fā)明的另一個方面是：具有化學(xué)式（I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑 化物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式或多晶型物，或者包括所述的具有化學(xué)式（I)的化合物或 其一種藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)形式或多晶型物的所述藥物組 合物可以相應(yīng)地用于治療涉及TLR7和/或TLR8的調(diào)節(jié)的失調(diào)。
[0026] 術(shù)語"3)_烷基"是指包含指定數(shù)目碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和脂肪族烴。
[0027] 術(shù)語"3) _氟-烷基"是指包含指定數(shù)目碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和脂肪族 烴，其中一個或多個氫原子被一個氟原子取代。
[0028] 術(shù)語"鹵素"是指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選地是指氟和氯。
[0029] 術(shù)語"苯胺"是指一種具有化學(xué)式C6H5NR13_(由附接至一個氨基基團的一個苯基基 團組成）的化合物；具有"（雜）_苯胺"意指在芳香族環(huán)中存在1-3個氮原子，優(yōu)選1個氮 原子。
[0030] 術(shù)語"芐胺"意指一種具有化學(xué)式C6H5CH2NR 13(由附接至一個胺官能團的一個芐基 基團、C6H5CH2組成）的化合物；"（雜）-芐胺"意指在芳香族環(huán)中存在1-3個氮原子，優(yōu)選 1個氮原子。
[0031] 如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實線并且不顯示為實楔形鍵或虛楔形鍵的鍵 的化學(xué)式，或者另外表示為圍繞一個或多個原子具有特殊構(gòu)型（例如R，S)的化學(xué)式，考慮 每個可能的立體異構(gòu)體，或者兩個或更多個立體異構(gòu)體的混合物。
[0032] 術(shù)語"立體異構(gòu)體"、"立體異構(gòu)形式"或"立體化學(xué)異構(gòu)形式"在上文或下文中可 互換地使用。
[0033] 本發(fā)明包括為純立體異構(gòu)體或為兩種或更多種立體異構(gòu)體的混合物的、本發(fā)明的 化合物的所有立體異構(gòu)體。
[0034] 對映異構(gòu)體為彼此非重迭的鏡像的立體異構(gòu)體。對映異構(gòu)體對的1:1混合物是外 消旋體或外消旋混合物。
[0035] 非對映體（或非對映異構(gòu)體）為非對映體的立體異構(gòu)體，即它們并非為鏡像關(guān)系。 如果化合物包含一個雙鍵，這些取代基可以處于E或Z構(gòu)型。如果化合物包含至少二取代 的非芳香族環(huán)基，這些取代基可以處于順式或反式構(gòu)型。
[0036] 因此，本發(fā)明包括對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、消旋物、E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體、順異構(gòu) 體、反異構(gòu)體及其混合物，只要是化學(xué)上可能的。
[0037] 所有那些術(shù)語的含義，例如對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、消旋體、E異構(gòu)體、Z異構(gòu) 體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的。
[0038] 絕對構(gòu)型根據(jù)坎-殷高-普利洛（Cahn-Ingold-Prelog)系統(tǒng)來指定。不對稱原 子處的構(gòu)型由R或S規(guī)定。絕對構(gòu)型未知的經(jīng)過拆分的立體異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面 偏振光的方向而由（+)或（_)指定。例如，絕對構(gòu)型未知的、已拆分的對映異構(gòu)體可以被指 定為（+)或（_)，取決于它們使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的方向。
[0039] 當(dāng)鑒別特定立體異構(gòu)體時，這意指所述立體異構(gòu)體實質(zhì)上不含其他立體異構(gòu)體， 即