抗病毒化合物的制作方法
【專利說明】抗病毒化合物
[0001] 本發(fā)明提供了式I的化合物，其可用作丙型肝炎病毒（HCV)的抑制劑、用作HCV感 染的抑制劑，以及用于預(yù)防和治療丙型肝炎感染。
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是一個主要的健康問題，其在世界范圍內(nèi)影響1.7億 人，在美國影響 3-4 百萬人（Armstrong, G. L.等人，Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714 ; Lauer, G. M.等人，N. Eng. J. Med. 2001，345:41-52)。HCV感染在相當(dāng)數(shù)量的感染個體中導(dǎo) 致慢性肝病、諸如肝硬化和肝細胞癌。在美國與慢性HCV感染相關(guān)的肝硬化和肝細胞癌也 是肝移植的首要原因。目前HCV感染的治療方法包括組合使用聚乙二醇干擾素-a與核 苷-類似物利巴韋林的免疫療法。聚乙二醇干擾素-a與利巴韋林及兩種最新批準(zhǔn)的HCV NS3蛋白酶抑制劑Incivek或Victrelis之一的組合是用于基因型1HCV感染的患者（最難 治療的患者群）的治療的現(xiàn)行護理標(biāo)準(zhǔn)。然而，目前的HCV治療受限于最適度以下的持續(xù) 的病毒學(xué)應(yīng)答率，且伴有嚴(yán)重的副作用以及對蛋白酶抑制劑的抗性。因此對于具有更好的 功效、安全性和抗性性質(zhì)的的改善的抗病毒藥有明確的需求。
[0003] HCV對人肝細胞的感染、也稱為HCV進入（HCV entry)，是由病毒-編碼的包膜糖 蛋白E1和E2與宿主細胞共受體的功能性相互作用介導(dǎo)的，隨后是受體-介導(dǎo)的胞吞過程。 該HCV進入步驟是治療性介入的普遍認為的靶點。若干病毒-編碼酶也是治療性介入的普 遍認為的靶點，包括金屬蛋白酶（NS2-3)、絲氨酸蛋白酶（NS3、氨基酸殘基1-180)、解旋酶 (NS3,全長）、NS3蛋白酶輔助因子（NS4A)、膜蛋白（NS4B)、鋅金屬蛋白質(zhì)（NS5A)和RNA-相 關(guān)的RNA聚合酶（NS5B)。
[0004] 已經(jīng)開發(fā)了用來研究HCV進入宿主細胞的生物學(xué)的系統(tǒng)。已經(jīng)開發(fā)了其中E1和E2 糖蛋白被用于功能性替代逆轉(zhuǎn)錄病毒的糖蛋白的假型化系統(tǒng)（Bartosch, B.，Dubuisson, J. 和 Cosset, F.-L.J. Exp. Med. 2003, 197:633-642 ;Hsu，M?等人 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276)。這些系統(tǒng)產(chǎn)生HCV假顆粒，其據(jù)信以類似于天然病毒的方式結(jié) 合于和進入宿主細胞，由此使得它們成為研究病毒進入步驟以及鑒別阻止該過程的抑制劑 的方便的工具。
[0005] 對于開發(fā)有效的治療HCV感染的治療劑有明確的和長期的需求。特別是，有開發(fā) 選擇性抑制HCV病毒進入和復(fù)制并可用于治療HCV-感染患者和保護肝臟移植患者免于HCV 再感染的化合物的需求。本申請公開了在預(yù)防HCV感染中有效的新的化合物。此外，所公 開的化合物提供了藥物應(yīng)用的優(yōu)點，例如，在它們的作用機制、結(jié)合、感染的預(yù)防、抑制功效 和靶點選擇性方面。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 本申請?zhí)峁┝耸絀的化合物
[0008]
[0009] 其中：
[0010] R1是H、鹵素、低級烷基、苯基、低級烷氧基、低級烷基磺?；?、雜環(huán)烷基、芐基、氨 基、烷基氣基、^烷基氣基或鹵代低級烷基；
[0011] R2和R3各自獨立是H、鹵素、氨基或鹵代低級烷基；
[0012] R4和R5各自獨立地是不存在、H或芐基；
[0013] X 是 CX' 或 N;且
[0014] X'是H、鹵素或氰基；
[0015] 或其可藥用鹽。
[0016] 本申請?zhí)峁┝祟A(yù)防丙型肝炎病毒（HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用 治療有效量的式I的化合物。
[0017] 本申請?zhí)峁┝酥委煴透窝撞《荆℉CV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用 治療有效量的式I的化合物。
[0018] 本申請?zhí)峁┝税絀的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。
[0019] 發(fā)明詳述
[0020] 定義
[0021] 本文所用的單數(shù)形式（"a"或"an"）的實體是指一個或多個該實體；例如，化合物 (a compound)是指一種或多種化合物或至少一種化合物。就此而言，術(shù)語的單數(shù)形式（"a" 或"an"）、"一種或多種"和"至少一種"在本文中可互換使用。
[0022] 如本說明書中所用的那樣，不管是在連接短語中還是在權(quán)利要求中，術(shù)語"包含/ 包括"應(yīng)被解釋為具有開放的含義。即，該術(shù)語應(yīng)被解釋為與"至少具有"或"至少包括"同 義。當(dāng)用于方法的上下文中時，術(shù)語"包括"意指該方法至少包括所列舉的步驟，但也可以 包括另外的步驟。當(dāng)用于化合物或組合物的上下文中時，術(shù)語"包含/包括"意指該化合物 或組合物至少包括所列舉的特征或組分，但是也可以包括其他特征或組分。
[0023] 除非另外清楚說明，否則本文所用的措辭"或"是以"和/或"的"非排他性"含義 而非"兩者擇一"的"排他性"含義進行應(yīng)用的。
[0024] 本文所用的術(shù)語"獨立地"是指一個變量可用于任何一種情形而不考慮在相同的 化合物中是否存在具有相同或不同定義的變量。因此，在其中R"出現(xiàn)兩次并且被定義為 "獨立地是碳或氮"的化合物中，兩個R〃可以均是碳、兩個R〃可以均是氮，或者一個R〃可以 是碳并且另一個是氮。
[0025] 當(dāng)任何變量在描繪和描述本發(fā)明所用的或所要求保護的化合物的任何部分或式 中出現(xiàn)一次以上時，其在每次出現(xiàn)時的定義與其在每一其它出現(xiàn)時的定義是獨立的。此外， 只有當(dāng)該化合物產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時，取代基和/或變量的組合才是允許的。
[0026] 在鍵的末端的符號或穿過鍵的符號"------"各自是指官能團或其它化學(xué)部 分與包含其作為一部分的分子的其余部分的連接點。因此，例如：
[0027] MeC( = 0)0R4 其中
>
[0028] 畫到環(huán)系內(nèi)的鍵（與連接到明確的頂點的鍵不同）表示該鍵可以連接在任何適宜 的環(huán)原子上。
[0029] 本文中使用的術(shù)語"任選的"或"任選地"表示隨后所述的事件或情況可以但不是 必需發(fā)生，并且該表述包括其中事件或情況發(fā)生的情形和其中它不發(fā)生的情形。例如，"任 選被取代的"表示該任選被取代的部分可以摻入氫原子或取代基。
[0030] 如果取代基被指定為"不存在"，則沒有該取代基。
[0031] 本文所用的術(shù)語"約"用來表示近似地、在一定區(qū)域內(nèi)、大約或左右。當(dāng)術(shù)語"約" 與數(shù)值范圍一起使用時，其通過使邊界由所給出的數(shù)值向上和和向下擴展來對該范圍進行 修改。通常，本文所用的術(shù)語"約"在數(shù)值上以20%的偏離值向上和向下修改所述的數(shù)值。
[0032] 某些化合物可表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象?；プ儺悩?gòu)的化合物可以以兩種或更多種可 相互轉(zhuǎn)化的物質(zhì)的形式存在。質(zhì)子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體源于兩個原子之間共價鍵合的氫原子 的迀移?；プ儺悩?gòu)體一般以平衡形式存在，嘗試分離單一互變異構(gòu)體時通常產(chǎn)生一種化學(xué) 和物理性質(zhì)與化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取決于分子內(nèi)的化學(xué)特征。例 如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮形式占優(yōu)勢；而在酚中，烯醇形式占優(yōu)勢。常見的質(zhì) 子轉(zhuǎn)移互變異構(gòu)體包括酮/烯醇（-C(=0)-CH-二-C(-OH)=CH-)、酰胺/亞胺酸 ("C(=0)-OT-達-C(-〇H)=N-):和脒S 互變異 構(gòu)體。后兩種在雜芳基和雜環(huán)中特別常見，本發(fā)明包含化合物的所有互變異構(gòu)形式。
[0033] 除非另外定義，否則本文中使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人 員通常所理解的含義?？梢詤⒖急绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法和材料。解釋藥理學(xué) 基本原理的標(biāo)準(zhǔn)參考著作包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics,第 10 版，McGraw Hill Companies Inc.，紐約（2001)?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù) 人員已知的任何適宜材料和/或方法來實施本發(fā)明。然而，對優(yōu)選的材料和方法進行了描 述。除非特別說明，否則在以下描述和實施例中所提到的材料、試劑等可以得自商業(yè)來源。 [0034] 可對本文所述的定義進行附加從而形成化學(xué)相關(guān)的組合，如"雜烷基芳基"、"鹵代 烷基雜芳基"、"芳基烷基雜環(huán)基"、"烷基幾基"、"烷氧基烷基"等。當(dāng)術(shù)語"烷基"在另 術(shù)語后用作后綴時，如在"苯基烷基"或"羥基烷基"中，其意指被一至兩個選自具體指明的 其它基團的取代基取代的如上面所定義的烷基。因此，例如，"苯基烷基"是指具有一至兩個 苯基取代基的烷基，因此包括芐基、苯基乙基和聯(lián)苯基。"烷基氨基烷基"是具有一至兩個烷 基氨基取代基的烷基。"羥基烷基"包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥基甲基）-2-甲基 丙基、2-羥基丁基、2, 3-二羥基丁基、2-(羥基甲基）、3_羥基丙基等。因此，如本文所用的 那樣，術(shù)語"羥基烷基"用來定義下面所定義的雜烷基的子集。術(shù)語_(芳）烷基是指未被 取代的烷基或芳烷基。術(shù)語（雜）芳基是指芳基或雜芳基。
[0035] 本文所用的術(shù)語"羰基"或"?；?是指式_C( = 0)R的基團，其中R是氫或如本 文所定義的低級烷基。
[0036] 本文所用的術(shù)語"酯"表示式_C( = 0)0R的基團，其中R是本文所定義的低級烷 基。
[0037] 本文所用的術(shù)語"烷基"表示包含1至10個碳原子的、無支鏈或有支鏈的飽和單 價烴基。術(shù)語"低級烷基"表示包含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。本文所用的1Q 烷基"是指由1至10個碳組成的烷基。烷基的實例非限制性地包括低級烷基，包括甲基、乙 基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
[0038] 當(dāng)術(shù)語"烷基"在另一個術(shù)語后用作后綴時，如在"苯基烷基"或"羥基烷基"中， 其意指被一至兩個選自具體指明的其它基團的取代基取代的如上面所定義的烷基。因此， 例如，"苯基烷基"表示基團R'R"-，其中R'是苯基，R"是如本文所定義的亞烷基，應(yīng)當(dāng)清楚 的是，該苯基烷基的連接點將位于亞烷基上。芳基烷基的實例非限制性地包括芐基、苯基乙 基、3-苯基丙基。術(shù)語"芳基烷基"或"芳烷基"具有類似解釋，只是R'是芳基。術(shù)語"（雜） 芳基烷基"或"（雜）芳烷基"具有類似解釋，只是R'任選地是芳基或雜芳基。
[0039] 術(shù)語"鹵代烷基"或"鹵代低級烷基"或"低級鹵代烷基"是指其中一個或多個碳原 子被一個或多個鹵素原子取代的包含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基。
[0040] 除非特別說明，否則本文所用的術(shù)語"亞烷基"表示1至10個碳原子的 二價飽和直鏈烴基（例如，（CH2)n)或2至10個碳原子的支鏈飽和二價烴基（例 如，-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2_)。除亞甲基外，亞烷基的開放價鍵不連接在同一個原子上。 亞烷基的實例非限制性地包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基-亞丙基、1，1-二甲基-亞 乙基、亞丁基、2-乙基亞丁基。
[0041] 本文所用的術(shù)語"烷氧基"意指其中烷基如上面所定義的-0-烷基，如甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它們的異 構(gòu)體。本文所用的"低級烷氧基"表示具有如前面所定義的"低級烷基"的烷氧基。本文所 用的i。烷氧基"是指其中烷基是cii。的-〇-烷基。
[0042] 術(shù)語"鹵代烷氧基"或"鹵代低級烷氧基"或"低級鹵代烷氧基"是指其中一個或多 個碳原子被一個或多個鹵素原子取代的低級烷氧基。
[0043] 本文所用的術(shù)語"羥基烷基"表示其中一至三個位于不同碳原子上的氫原子被羥 基替代的如本文所定義的烷基。
[0044] 本文所用的術(shù)語"亞磺?；?表示-S0-基團。
[0045] 本文所用的術(shù)語"磺?；?表示-S02_基團。
[0046] 本文所用的術(shù)語"烷基磺酰基"和"芳基磺?；?是指式_S( = 0)2R的基團，其中R分別是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定義。本文所用的術(shù)語"雜烷基磺酰基"表示 其中R是本文所定義的"雜烷基"的式_S( = 0)2R的基團。
[0047] 本文所用的術(shù)語"低級烷基氨基磺?；?是指式_S( = 0)2NR2的基團，其中R各自 獨立地是氫或Ci3烷基，且低級烷基如本文所定義。
[0048] 本文所用的術(shù)語"三氟甲基磺?；?是指式_S( = 0)20匕的基團。
[0049] 本文所用的術(shù)語"三氟甲基亞磺酰基"是指式_S( = 0)0匕的基團。
[0050] 本文所用的術(shù)語"三氟甲基硫烷基"是指式-SCFJ^基團。
[0051] 本文所用的術(shù)語"硝基"是指式_N+( = 0)0的基團。
[0052] 本文所用的術(shù)語"羧基"是指式_C( = 0)R2的基團，其中R各自獨立地是氫或q3 烷基，且低級烷基如本文所定義。
[0053] 術(shù)語"環(huán)烷基"是指3至10個環(huán)碳原子的一價的飽和的單環(huán)或二環(huán)烴基。在具體 的實施方案中，環(huán)烷基是指3至8個環(huán)碳原子的一價的飽和的單環(huán)烴基。二環(huán)意指由共有 一個或多個碳原子的兩個飽和的碳環(huán)組成。具體的環(huán)烷基為單環(huán)的。單環(huán)環(huán)烷基的實例為 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。二環(huán)環(huán)烷基的實例為二環(huán)[2.2. 1]庚烷基或二 環(huán)[2. 2. 2]辛烷基。
[0054] 本文所用的術(shù)語"氨基"表示式-NR' R"的基團，其中R'和R"獨立地是氫、烷基、 烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。或者，R'和R"與它們所連接的氣原子一起可以 形成雜環(huán)烷基。術(shù)語"伯氨基"是指其中R'和R"均是氫的基團。術(shù)語"仲氨基"是指其中 R'是氫且R"不是氫的基團。術(shù)語"叔氨基"是指其中R'和R"均不是氫的基團。具體的仲 胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、苯胺、芐胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二異丙胺。
[0055] 本文所用的術(shù)語"酰氨基"表示式_C( = 0)NR' R"或- NR' C( = 0)R"的基團， 其中R'和R"獨立地是氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
[0056] 術(shù)語"雜芳基"是指5至12個環(huán)原子的一價的芳族的雜環(huán)的單-或二環(huán)環(huán)系統(tǒng)， 其包含1、2、3或4個選自N、0和S的雜原子，剩余的環(huán)原子是碳。雜芳基的實例包括吡 咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基，|唑基、噻唑基、三唑基、P惡二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶 基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮雜萆基、二氮雜萆基、異噴唑基、苯并呋喃 基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并》惡唑基、苯 并異噴唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并#|:二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤 基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
[0057] 術(shù)語"雜環(huán)烷基"是指3至9個環(huán)原子的一價的飽和的或部分不飽和的單-或二 環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含1、2或3個選自N、0和S的環(huán)雜原子，剩余的環(huán)原子是碳。在具體的實 施方案中，雜環(huán)烷基是4至7個環(huán)原子的一價的飽和的單環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其包含1、2或3個選 自N、0和S的環(huán)雜原子，剩余的環(huán)原子是碳。單環(huán)飽和的雜環(huán)烷基的實例是吖丙啶基、環(huán) 氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫-噻吩基、吡唑烷基、咪 唑烷基、噴唑烷基、異唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉 基、硫嗎啉基、1，1-二氧代-硫嗎啉-4-基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、高哌嗪基或氧 雜氮雜環(huán)庚烷基。二環(huán)飽和的雜環(huán)烷基的實例是8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛基、奎寧環(huán)基、 8_氧雜_3-氣雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛基、9-氣雜-二環(huán)[3. 3. 1]壬基、3-氧雜氣雜-_. 環(huán)[3. 3. 1]壬基或3-硫雜-9-氮雜-二環(huán)[3. 3. 1]壬基。部分不飽和的雜環(huán)烷基的實例 是二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-0惡唑基、四氫-吡啶基或二氫吡喃基。
[0058] HCV講入的抑制劑
[0059] 本申請?zhí)峁┝耸絀的化合物
[0060]
[0061]其中：
[0062] R1是H、鹵素、低級烷基、苯基、低級烷氧基、低級烷基磺?；?、雜環(huán)烷基、芐基、氨 基、烷基氣基、^烷基氣基或鹵代低級烷基；
[0063] R2和R3各自獨立地是H、鹵素、氨基或鹵代低級烷基；
[0064] R4和R5各自獨立地是不存在、H或芐基；
[0065] X 是 CX' 或 N;且 [0066] X'是H、鹵素或氰基；
[0067] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0068] 本申請?zhí)峁┝耸絀的化合物，其中R4是不存在。
[0069] 本申請?zhí)峁┝艘陨系氖絀的化合物，其中R5是H。
[0070] 本申請?zhí)峁┝艘陨系氖絀的化合物，其中R2和R 3是C1。
[0071] 本申請?zhí)峁┝艘陨系氖絀的化合物中的任何一種，其中X是N。
[0072] 本申請可選擇地提供以上的式I的化合物的任何一種，其中X是CX'且X'是H。
[0073] 本申請?zhí)峁┝艘陨系氖絀的化合物中的任何一種，其中X是CX'且X'是鹵素或氰 基。
[0074] 本申請?zhí)峁┝艘陨系氖絀的化合物中的任何一種，其中R1是H、鹵素、低級烷基、苯 基、低級烷氧基、低級烷基磺?；?、雜環(huán)烷基、芐基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或鹵代低級 烷基。
[0075] 本申請?zhí)峁┝耸絀的化合物，其中R5是芐基。
[0076] 本申請?zhí)峁┝耸絀的化合物，其中R4是不存在，R5是芐基。
[0077] 本申請?zhí)峁┝艘陨系氖絀的化合物，其中R2是氨基或Cl，R 3是H或C1，且X是CX' 且X'是H或F。
[0078] 本申請?zhí)峁┝耸絀的化合物，其中R4是芐基。
[0079] 本申請?zhí)峁┝耸絀的化合物，其中R5是不存在且R4是芐基。
[0080] 本申請?zhí)峁┝艘陨系氖絀的化合物，其中R2是氨基或Cl，R3是H或C1，且X是CX' 且X'是H或F。
[0081] 本申請?zhí)峁┝诉x自以下的化合物：
[0082] (3,5-二氯-苯基）-(5-甲基_111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0083] (3,5-二氯-苯基）-(5-苯基_111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0084] (5-氨基甲基-1H_[1，2,4]三唑-3-基）_(3,5_ 二氯-苯基）_ 胺；
[0085] (3, 5_ 二氣-苯基）_(5_ 氣-2H_[1, 2, 4]二挫 _3_ 基）_ 胺；
[0086] (3,5-二氯-苯基）-(5-甲氧基甲基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0087] (2,6-二氯-吡啶-4-基）-(5-甲氧基甲基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0088] (5-溴-2H_[1，2,4]三唑-3-基）-(3,5_ 二氯-苯基）_ 胺；
[0089] (3,5-二氯-苯基）-(5-甲氧基_211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0090] (2,6-二氯-吡啶-4-基）-(5-甲氧基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺；
[0091] 4-(5_甲氧基-2H-[1，2,4]三唑-3-基氨基）-2_三氟甲基-芐腈；
[0092] (4-溴-3,5-二氯-苯基）-(5-甲氧基_211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0093] (5-氯-2H_[1，2,4]三唑-3-基）_(3,5_ 二氯-苯基）_ 胺；
[0094] (3,5-二氯-苯基）-(5-甲磺酰基-211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0095] (4-溴-3,5-二氯-苯基）-(5-甲磺?；?211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺
[0096] N3-(3, 5-二氯-苯基）_N5, N5-二甲基-1H_[1，2, 4]三唑-3, 5-二胺
[0097] N3-(4-溴-3, 5-二氯-苯基）-N5, N5-二甲基-1H-[1，2, 4]三唑-3, 5-二胺；
[0098] (2H_[1，2,4]三唑-3-基）_(3,4,5_ 三氯-苯基）_ 胺；
[0099] (4-溴-3,5-二氯-苯基）_(211-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0100] #-(3,5-二氯-苯基）-#-甲基-111-[1，2,4]三唑-3,5-二胺；
[0101] 2,6-二氯-4-(211-[1，2,4]三唑-3-基氨基）-芐腈；
[0102] 4-(5_甲基氨基-1H-[1，2,4]三唑-3-基氨基）-2_三氟甲基-芐腈；
[0103] (3,5-二氯-苯基）-(5-三氟甲基-111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0104] (1-芐基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-(3,5_ 二氯-苯基）-胺；
[0105] (2-芐基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-(3,5_ 二氯-苯基）-胺；
[0106] (3,5-二氯-苯基）-(111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0107] (2-芐基-2H-[1，2,4]三唑-3-基）-(3,5_ 二氯-4-氟-苯基）-胺；
[0108] (1-芐基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-(3,5_ 二氯-4-氟-苯基）-胺；
[0109] (3,5-二氯-4-氟-苯基）-(111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0110] N-(l-芐基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-苯-1,3-二胺；
[0111] (2,6-二氯-吡啶-4-基）-(111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺；
[0112] (3,5-二氯-4-氟-苯基）-(5-嗎啉-4-基-111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0113] (3,5-二氯-苯基）-(5-異丙基-111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；
[0114] (3,5-二氯-苯基）-(5-異丁基-111-[1，2,4]三唑-3-基）-胺 ；和
[0115] (5-芐基-1H-[1，2,4]三唑-3-基）-(3,5_ 二氯-苯基）-胺。
[0116] 本申請?zhí)峁┝祟A(yù)防丙型肝炎病毒（HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用 治療有效量的式I的化合物。
[0117] 本申請?zhí)峁┝艘陨戏椒ǎ溥€包括向有需要的患者施用治療有效量的免疫系統(tǒng)抑 制劑。
[0118] 本申請?zhí)峁┝酥委煴透窝撞《荆℉CV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用 治療有效量的式I的化合物。
[0119] 本申請?zhí)峁┝艘陨戏椒ㄖ械娜魏我环N，其還包括施用抑制HCV的復(fù)制的抗病毒劑 的組合。
[0120] 本申請?zhí)峁┝艘陨戏椒ㄖ械娜魏我环N，其還包括施用免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑或抑制HCV 的復(fù)制的抗病毒劑或其組合。
[0121] 本申請?zhí)峁┝艘陨戏椒?，其中免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素或化學(xué)衍生化的干擾素。
[0122] 本申請?zhí)峁┝艘陨戏椒ㄖ械娜魏我环N，其還包括施用免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑或抑制HCV 的復(fù)制的抗病毒劑或其組合，其中抗病毒劑選自HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV 解旋酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑或其任何組合。
[0123] 本申請?zhí)峁┝税絀的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的組合物。
[0124] 本申請?zhí)峁┝耸絀的化合物在制備用于預(yù)防HCV的藥物中的用途。
[0125] 本申請?zhí)峁┝耸絀的化合物在制備用于治療HCV的藥物中的用途。
[0126] 本申請?zhí)峁┝巳绫疚乃龅娜魏位衔?、組合物、方法或用途。
[0127] 化合物
[0128] 在下表中提供了本發(fā)明所包括的并在本發(fā)明范圍內(nèi)的代表性化合物的實例。以下 所提供的這些實施例和制備例使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。不應(yīng) 將它們理解為對本發(fā)明范圍的限制，它們僅僅是本發(fā)明的說明性和代表性的實例。
[0129] 本申請所用的命名法通常是基于AUT0N0MTM 4. 0版，一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命 名的Beilstein Institute計算機化系統(tǒng)。如果所畫的結(jié)構(gòu)和對結(jié)構(gòu)給出的命名存在不一 致時，以所畫的結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。此外，如果結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分的立體化學(xué)未用例如粗線或虛線 指明時，結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)的一部分應(yīng)理解為包括其所有的立體異構(gòu)體。
[0130] 表1描述了通式I的化合物的一些實例。
[0131]表I.
[0132]
[0134]
[0138] 合成
[0139] 通用流稈
[0140] 以下流程描述了獲得式I的化合物的通用方法。
[0141] 方案 1
[0142]
[0143] R = H，Cl, Br，OMe，CH20Me，NMe2, S02Me
[0144] 方案 2
[0145]
[0146] 方案 3
[0147]
[0150] 劑量和施用：
[0151] 本發(fā)明化合物可以配制在多種口服施用劑型和載體中?？诜┯每梢允瞧瑒?衣片、糖衣劑（drag6e S)、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑、糖漿或混懸劑形式的。本發(fā)明化合 物在通過其它施用途徑施用時也是有效的，包括連續(xù)（靜脈內(nèi)滴注）、局部、胃腸外、肌內(nèi)、 靜脈內(nèi)、皮下、經(jīng)皮（可以含有滲透增強劑）、頰、鼻、吸入和栓劑施用，以及其他施用途徑。 優(yōu)選的施用方式通常是采用方便的日施用方案的口服方式，其可以根據(jù)疾病程度和患者對 活性成分的響應(yīng)來調(diào)節(jié)。
[0152] 本發(fā)明化合物以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種常規(guī)賦形