個(gè)實(shí)施方案中，所述式I化合物的任意位置上存在的（Ci-Q)-烷基 為（CfC3)-烷基，在另一實(shí)施方案中為（CfC2)-烷基，在另一實(shí)施方案中為（c2-c3)-烷基， 在另一實(shí)施方案中為甲基，其中所述式I化合物中存在的任意（Ci-c;)-烷基可獨(dú)立于各 (Q-Q)-烷基而定義為這些實(shí)施方案的任一組。烷基的實(shí)例為甲基、乙基、丙基（包括丙基 (即正丙基）和異丙基）、丁基（包括丁基（即正丁基）、仲丁基、異丁基和叔丁基）、戊基 (包括戊基（即正戊基）、1-甲基丁基、異戊基、新戊基和叔戊基）、己基（包括己基（即正己 基）、3, 3-二甲基丁基和異己基）、庚基（包括庚基（即正庚基））、辛基（包括辛基（即正 辛基））、壬基（包括壬基（即正壬基）），以及癸基（包括癸基（即正癸基））。烷基-0-基 團(tuán)的實(shí)例為甲氧基、乙氧基、丙氧基（即正丙氧基）、異丙氧基、丁氧基（即正丁氧基）、異 丁氧基、叔丁氧基、戊氧基（即正戊氧基）。烷基-的實(shí)例為甲基硫基-(ch3-s-)、 甲亞橫醜基-(ch3_s(〇)-)、甲橫醜基（CH3_S(0) 2-)、乙基硫基-(CH3-CH2_S_)、乙亞橫醜 基-(ch3-ch2-s(o)-)、乙磺酰基（ch3-ch2-s(0) 2_)、1-甲基乙基硫基-((ch3) 2ch-s-)、1-甲 基乙亞磺酰基-((CH3)2CH-S(0)-)、1-甲基乙磺?；?ch3)2ch-s(o)2-)。在本發(fā)明一個(gè)實(shí) 施方案中，數(shù)值m選自0和2,其中所有數(shù)值m彼此獨(dú)立且可相同或不同。在另一實(shí)施方案 中，數(shù)值m在任一情況下獨(dú)立于其它情況為0。在另一實(shí)施方案中，數(shù)值m在任一情況下獨(dú) 立于其它情況為2。
[0181] 取代的烷基可在任意位置上被取代，條件是各化合物足夠穩(wěn)定且適于作為藥物活 性化合物。具體基團(tuán)和式I化合物足夠穩(wěn)定且適于作為藥物活性化合物這一前提條件，一 般適用于所述式I化合物中所有基團(tuán)的定義。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，所述式I化合物中 任一烷基以及其它基團(tuán)（例如環(huán)烷基和雜環(huán)基）中的單個(gè)碳原子，例如，獨(dú)立于任意其它的 碳原子，攜帶不超過一個(gè)通過氧原子、氮原子或硫原子連接的取代基，例如H0-、（Q-Q)-烷 基-0-或（(；-(；)-烷基-S(0)"-取代基。任選地被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的烷基，既可 不被取代（即不攜帶氟取代基），也可被取代，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個(gè)氟取 代基，或被1、2、3、4、5、6或7個(gè)氟取代基，或被1、2、3、4或5個(gè)氟取代基，或被1、2或3個(gè) 氟取代基取代，其可位于任意位置。例如，在氟_取代的烷基中，一個(gè)或多個(gè)甲基可各攜帶 三個(gè)氟取代基，且存在為三氟甲基，和/或一個(gè)或多個(gè)亞甲基基團(tuán)（CH2)可各攜帶兩個(gè)氟取 代基，且存在為二氟亞甲基。上述關(guān)于氟取代基團(tuán)的闡釋也適用于所述基團(tuán)另外攜帶其它 取代基和/或?yàn)榱硪换鶊F(tuán)的一部分的情況，例如烷基-〇-基團(tuán)。氟-取代的烷基的實(shí)例為 二氣甲基、2_氣乙基、1_氣乙基、1，1_二氣乙基、2, 2, 2_二氣乙基、五氣乙基、3, 3, 3_二氣 丙基、2, 2, 3, 3, 3-五氟丙基、4, 4, 4-三氟丁基和七氟異丙基。氟-取代的烷基-0-基團(tuán)的 實(shí)例為三氟甲氧基、2, 2, 2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3, 3, 3-三氟丙氧基。氟-取代的烷 基-S(0) 基團(tuán)的實(shí)例為三氟甲基硫基-(CF3-S_)、三氟甲亞磺?；?(CF3-S(0)-)和三氟甲 磺酰基（cf3-s(o)2-)。
[0182] (C3_C7)_環(huán)烷基中的環(huán)碳原子數(shù)可為3、4、5、6或7。環(huán)烷基的實(shí)例為環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。任選被一個(gè)或多個(gè)（Ci-C；)-烷基取代基取代的環(huán)烷基，可不 被取代（即不攜帶烷基取代基），或被取代，例如被1、2、3或4個(gè)，或被1或2個(gè)相同或不同 的（(；-(；)-烷基取代基取代，例如被甲基取代，其取代基可位于任意位置。所述烷基-取代 的環(huán)烷基的實(shí)例為1-甲基環(huán)丙基、2, 2-二甲基環(huán)丙基、1-甲基環(huán)戊基、2, 3-二甲基環(huán)戊基、 1-甲基環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、4-異丙基環(huán)己基、4-叔丁基環(huán)己基和3, 3, 5, 5-四甲基環(huán)己 基。任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代基取代的環(huán)烷基，可不被取代（即不攜帶氟取代基），或被取 代，例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11個(gè)氟取代基，或被1、2、3、4、5或6個(gè)氟取代基，或 被1、2、3或4個(gè)氟取代基，或被1或2個(gè)氟取代基取代。氟取代基可位于環(huán)烷基的任意位 置且還可位于所述的環(huán)烷基上的烷基取代基上。氟-取代的環(huán)烷基的實(shí)例為1-氟環(huán)丙基、 2, 2_二氣環(huán)丙基、3, 3_二氣環(huán)丁基、1_氣環(huán)己基、4, 4_二氣環(huán)己基和3, 3, 4, 4, 5, 5_六氣環(huán) 己基。環(huán)烷基還可同時(shí)被氟和烷基取代。
[0183] 鹵素為氟、氯、溴或碘。在本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案中，鹵素在所述式I化合物中每一 次出現(xiàn)時(shí)都獨(dú)立于其它出現(xiàn)的情形，為氟、氯或溴，在另一實(shí)施方案中為氟或氯，在另一實(shí) 施方案中為氟。
[0184] 氧代取代基，即通過雙鍵連接的氧原子，當(dāng)連接至碳原子時(shí)，代替與其結(jié)合的母體 系統(tǒng)中碳原子上的兩個(gè)氫原子。因此，如果〇1 2基團(tuán)被氧代取代，則其變?yōu)轸驶–(0)或C = 0)。氧代團(tuán)不能作為芳環(huán)中碳原子上的取代基。
[0185] 本發(fā)明包括式I化合物的所有立體異構(gòu)形式，例如所有對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu) 體，包括順式/反式異構(gòu)體。本發(fā)明還包括兩種或更多種立體異構(gòu)形式的混合物，例如對(duì)映 異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體（包括順式/反式異構(gòu)體）的所有比例的混合物。式I化合物 中包含的不對(duì)稱中心（例如在未取代或取代的烷基中）都可彼此獨(dú)立地具有S構(gòu)型或R構(gòu) 型。本發(fā)明涉及對(duì)映異構(gòu)體（包括左旋對(duì)映體和右旋對(duì)映體），其呈對(duì)映異構(gòu)體純的形式和 對(duì)映異構(gòu)體基本純的形式（例如，兩種對(duì)映異構(gòu)體的摩爾比為99:1或更大）和呈外消旋體 形式和呈兩種對(duì)映異構(gòu)體的所有比例的混合物形式。本發(fā)明還涉及非對(duì)映異構(gòu)體，其呈非 對(duì)映異構(gòu)體純的形式和非對(duì)映異構(gòu)體基本純的形式和呈兩種或更多種非對(duì)映異構(gòu)體的所 有比例的混合物形式。本發(fā)明還包括式I化合物的所有順式/反式異構(gòu)體，其呈純的形式 和基本純的形式（例如順式/反式異構(gòu)體的摩爾比為99:1或更大）和呈順式異構(gòu)體和反 式異構(gòu)體的所有比例混合物形式。順/反異構(gòu)可出現(xiàn)在取代的環(huán)中。如果需要，單獨(dú)的立 體異構(gòu)體可如下制備：根據(jù)常規(guī)方法對(duì)混合物進(jìn)行拆分，例如通過色譜法或結(jié)晶，或在合成 中使用立體化學(xué)均一的起始化合物，或通過立體選擇性反應(yīng)。任選地，可在分離立體異構(gòu)體 前進(jìn)行衍生化。立體異構(gòu)體的混合物的分離可在式I化合物的階段進(jìn)行或在合成過程中的 中間體的階段進(jìn)行。本發(fā)明還包括式I化合物的所有互變異構(gòu)形式。
[0186] 式I化合物的生理學(xué)上可接受的鹽（包括可藥用鹽）通常包括無毒鹽組分。它們 可包含無機(jī)鹽組分或有機(jī)鹽組分。上述鹽可例如由包含酸性基團(tuán)（例如羧基（羥基羰基或 H0-C(0)-))的式I化合物和無毒的無機(jī)或有機(jī)堿形成。合適的堿為例如堿金屬化合物或堿 土金屬化合物（如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉）或氨、有機(jī)氨基化合物和氫氧 化季銨。用于制備鹽的式I化合物與堿的反應(yīng)通常根據(jù)常規(guī)方法在溶劑或稀釋劑中進(jìn)行。 因此，酸性基團(tuán)的鹽的實(shí)例為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽或銨鹽，所述銨鹽也可在氮原子上帶有 一個(gè)或多個(gè)有機(jī)基團(tuán)。包含堿性基團(tuán)即可質(zhì)子化基團(tuán)（例如氨基或堿性雜環(huán)）的式I化合 物可以以其與生理學(xué)上可接受的酸形成的酸加成鹽的形式存在，例如以與以下酸形成的鹽 的形式存在：鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸，所述酸加成鹽通 常可根據(jù)常規(guī)方法在溶劑或稀釋劑中通過式I化合物與酸反應(yīng)來制備。如果式I化合物在 分子中同時(shí)包含酸性和堿性基團(tuán)，則本發(fā)明除了所提及的鹽形式之外還包括內(nèi)鹽（內(nèi)銨鹽 或兩性離子類化合物）。本發(fā)明還包括式I化合物的所有以下鹽，所述鹽因生理學(xué)耐受性低 而不適于直接用作藥物，但適于作為中間體而用于化學(xué)反應(yīng)或用于制備生理學(xué)上可接受的 鹽（例如通過陰離子交換或陽離子交換）。本發(fā)明還包括式I化合物和它們的鹽的所有溶 劑化物，包括生理學(xué)上可接受的溶劑化物，例如水合物，即與水的加合物，以及與醇的加合 物，所述醇例如（Ci-Q)-烷醇，以及活性代謝物；和式I化合物的前藥，即在體外可能不必然 顯示出藥理活性但在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為藥理活性的式I化合物的化合物，例如通過代謝水解而轉(zhuǎn) 化為式I化合物的化合物，如其中羧基以酯化形式或酰胺形式存在的化合物。
[0187] 本發(fā)明主題是所有式I化合物，其中任意一個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)要素，例如基團(tuán)、取代基 和數(shù)值如各要素的任一具體實(shí)施方案或定義所指定，或具有本文提及的各要素的實(shí)例中的 一種或多種具體含義，其中所述要素的1個(gè)或多個(gè)具體實(shí)施方案和/或定義和/或具體含 義的組合也是本發(fā)明主題。所述式I化合物、所有它們的立體異構(gòu)形式和任意比例的立體 異構(gòu)形式混合物，以及它們的生理學(xué)上可接受的鹽，以及它們中任一者的生理學(xué)上可接受 的溶劑化物，也是本發(fā)明主題。
[0188] 本發(fā)明主題還為式I化合物，其選自本文公開的任意具體式I化合物，或?yàn)楸疚墓?開的任一具體式I化合物，無論其作為游離化合物和/或具體的鹽而公開；或?yàn)槠渖韺W(xué)上 可接受的鹽或上述任意者的生理學(xué)上可接受的溶劑化物，其中所述式I化合物的任意立體 異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物均為本發(fā)明主題。
[0189] 本發(fā)明另一主題是新的起始化合物和所述式I化合物的合成中形成的中間體，它 們的任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物，以及它們的鹽，以及它們的 任一者的溶劑化物，以及它們的作為合成中間體或起始化合物的用途。所有的一般釋義、實(shí) 施方案的說明和數(shù)字的定義以及關(guān)于所述式I化合物上述給出的基團(tuán)相應(yīng)地適用于所述 中間體和起始化合物。本發(fā)明主題尤其為在本文描述的新的具體起始化合物和中間體。獨(dú) 立地，無論它們描述為游離化合物和/或具體的鹽，它們都為本發(fā)明主題同時(shí)為游離化合 物的形式及其它們的鹽的形式，此外，如果描述為具體鹽，其為該具體鹽的形式。
[0190] 所述式I化合物抑制組織蛋白酶A，在如下所述的藥理學(xué)試驗(yàn)和本領(lǐng)域技術(shù)人員 熟知的其它試驗(yàn)中證實(shí)。所述式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物因此 為有價(jià)值的藥物活性化合物。所述式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物 可用于治療：心血管疾病，例如心力衰竭（包括收縮性心力衰竭、舒張性心力衰竭、糖尿病 性心力衰竭和射血?dú)埩粜孕牧λソ撸?、心肌癥、心肌梗塞、左心室功能不全（包括心肌梗塞 后左心室功能不全）、心臟肥大、心肌重構(gòu)（包括梗死后或心臟手術(shù)后心肌重構(gòu)）、心臟瓣 膜病、血管肥厚、血管重構(gòu)（包括血管硬化）、高血壓（包括肺高血壓、門靜脈高血壓、收縮 期高血壓）、動(dòng)脈粥樣硬化、周圍動(dòng)脈閉塞性疾?。≒A0D)、再狹窄、血栓和血管通透性障礙、 局部缺血和/或再灌注損傷（包括心臟的局部缺血和/或再灌注損傷和視網(wǎng)膜的局部缺血 和/或再灌注損傷）；炎癥和炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；腎病，例如腎乳 頭壞死和腎衰竭包括局部缺血/再灌注后腎衰竭；肺疾病，例如囊胞性纖維癥、慢性支氣管 炎、慢性阻塞性肺病（C0PD)、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS)、呼吸道感染和肺癌；免疫 性疾?。惶悄虿〔l(fā)癥，包括糖尿病性腎病和糖尿病性心肌癥；纖維增生性疾病，例如肺纖 維化（包括特發(fā)性肺纖維化）、心肌纖維化、血管纖維化、血管周圍纖維化、腎臟纖維化（包 括腎小管間質(zhì)纖維化）、纖維性皮膚病癥（包括瘢痕瘤形成）；膠原性疾病和硬皮病；以及 肝纖維化、肝病，例如肝硬化；疼痛，例如神經(jīng)病理性疼痛、糖尿病性疼痛和炎癥痛；黃斑變 性、神經(jīng)變性疾病或精神疾病或用于心肌保護(hù)包括心肌梗塞后心肌保護(hù)和心臟外科手術(shù)后 心肌保護(hù)；或例如用于腎功能保護(hù)。所述式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑 化物可用作利尿劑（單獨(dú)治療或與已有利尿劑組合）。所述式I化合物和它們的生理學(xué)上 可接受的鹽和溶劑化物也可用于治療和/或預(yù)防心房顫動(dòng)。疾病的治療可被理解為機(jī)體的 現(xiàn)存病理改變或障礙或現(xiàn)存癥狀的治療，目的在于減輕、緩解或治愈，以及在易感和需要該 預(yù)防的人或動(dòng)物中預(yù)防或防止機(jī)體的病理改變或障礙或癥狀，目的在于預(yù)防或抑制它們的 出現(xiàn)，或在出現(xiàn)時(shí)使之減弱。例如，在由于他們的病史而易感心肌梗塞的病人中，通過預(yù)防 或防止性藥物治療，可防止心肌梗塞的出現(xiàn)或復(fù)發(fā)或使其程度降低或后遺癥減少，或在易 感哮喘發(fā)作的病人中，通過預(yù)防或防止性藥物治療，可防止所述發(fā)作或使其嚴(yán)重性降低。疾 病的治療可同時(shí)為急性情況和慢性情況。所述式I化合物的功效可在下面描述的藥理學(xué)試 驗(yàn)和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的試驗(yàn)中證實(shí)。
[0191] 所述式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物因此可用于動(dòng)物，尤其 是哺乳動(dòng)物尤其人類，以其本身或互相的混合物或其藥物組合物的形式用作藥物或藥品。 本發(fā)明主題也為所述式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物作為藥物、以及 藥物組合物和藥品的用途，所述藥物包含有效量的至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)上 可接受的鹽和/或溶劑化物其中作為活性成分，以及藥理可接受的載體，即一種或多種藥 理無害的或無危險(xiǎn)的載劑和/或賦形劑，以及任選地一種或多種其它藥物活性化合物。本 發(fā)明主題也為所述式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物在用于治療上述 或下述提到的疾病中的用途，包括治療任一提到的疾病，例如治療心力衰竭、心肌梗塞、心 臟肥大、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌癥、心肌纖維化或局部缺血和/或再灌注損傷，或用 于心肌保護(hù)，所述式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療上 述或下述提到的疾病的藥物中的用途，包括治療任一提到的疾病，例如治療心力衰竭、心肌 梗塞、心臟肥大、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌癥、心肌纖維化或局部缺血和/或再灌注損 傷，或用于心肌保護(hù)，其中所述疾病的治療包含它們的如上述提到的治療和預(yù)防，以及它們 在制備用于抑制組織蛋白酶A的藥物中的用途。本發(fā)明主題也為治療上述或下述提到的疾 病的方法，包括治療任一提到的疾病，例如治療心力衰竭、心肌梗塞、心臟肥大、糖尿病性腎 病、糖尿病性心肌癥、心肌纖維化或局部缺血和/或再灌注損傷，或用于心肌保護(hù)，其包含 向需要其的人或動(dòng)物給藥有效量的至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和/ 或溶劑化物。所述式I化合物和藥物組合物和包含其的藥品可腸道給藥，例如通過口服、舌 下或直腸給藥，腸胃外給藥，例如通過靜脈、肌內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)注射或輸注，或通過另一類 型給藥，例如局用、經(jīng)皮、透皮、關(guān)節(jié)內(nèi)或眼部給藥。
[0192] 所述式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物還可與其它藥物活 性化合物組合使用，其中在所述組合使用中，所述式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可 接受的鹽和/或溶劑化物和一種或多種其它藥物活性化合物可存在于一個(gè)相同藥物組 合物中，或用于分別、同時(shí)或相繼給藥的兩個(gè)或更多個(gè)藥物組合物中。所述其它藥物活 性化合物的實(shí)例為利尿劑、促水排泄藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE)抑制劑、血管緊張素受 體阻斷劑、腎素抑制劑、0阻斷劑、地高辛、醛固酮受體拮抗劑、N0供體、硝酸鹽、肼屈嗪、 肌力劑（ionotropes)、抗利尿激素受體拮抗劑、可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶激活劑、他汀類 藥物、過氧化物酶體增殖子-激活受體-a (PPAR- a )激活劑、過氧化物酶體增殖子-激 活受體-y (PPAR-y)激活劑、羅格列酮、吡格列酮、二甲雙胍、磺酰脲、胰高血糖素樣肽 l(GLP-l)激動(dòng)劑、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制劑、胰島素、抗心律失常藥、內(nèi)皮素受體拮抗 劑、鈣拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、5型磷酸二酯酶（PDE5)抑制劑、因子II/因子Ila抑制 劑、因子IX/因子IXa抑制劑、因子X/因子Xa抑制劑、因子XIII/因子Xllla抑制劑、肝素、 糖蛋白Ilb/IIIa拮抗劑、P2Y12受體拮抗劑、氯吡格雷、香豆素、環(huán)氧合酶抑制劑、乙酰水楊 酸、RAF激酶抑制劑和p38絲裂原-激活的蛋白激酶抑制劑。本發(fā)明主題也為本文公開的 任一種或多種所述式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，與任一種或多種 (例如一種或兩種）提到的其它藥物活性化合物的所述組合使用。
[0193] 根據(jù)本發(fā)明藥物組合物和藥品通常含有從約0. 5至約90重量％的式I化合物和/ 或生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物，以及所述式I的活性成分和/或它的生理學(xué)上可 接受的鹽和/或溶劑化物的含量通常為從約〇. 2mg到約1. 5g，尤其是從約0. 2mg到約lg， 尤其是從約0. 5mg到約0. 5g，例如從約lmg到約0. 3g，以每單位劑量計(jì)。取決于藥物組合 物的類型和其它具體情況，用量可偏離所示劑量。該藥物組合物和藥品產(chǎn)物的生產(chǎn)可以以 本身已知的方法進(jìn)行。對(duì)此，將所述式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽和/或 溶劑化物與一種或多種固體或液體載劑和/或賦形劑一起混合，若需要也可與一種或多種 其它藥物活性化合物組合，例如上述提到那些，以及形成劑量和給藥所合適的形式，然后其 可用于人藥或獸藥。
[0194] 作為媒介物（其也可被看作是填充劑或膨脹劑）及賦形劑，是不以不希望的方式 與所述式I化合物反應(yīng)的合適的有機(jī)和無機(jī)物質(zhì)。可含于藥物組合物和藥品中的賦形劑或 添加劑類型的實(shí)例，可提及潤滑劑、防腐劑、增稠劑、穩(wěn)定劑、崩解劑、濕潤劑、獲得儲(chǔ)蓄效應(yīng) 的試劑、乳化劑、鹽（例如影響滲透壓的鹽）、緩沖物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和芳香物質(zhì)。媒介 物和賦形劑的實(shí)例為水、植物油、蠟、醇（例如乙醇、異丙醇、1，2 -丙二醇、芐醇、甘油、多元 醇、聚乙二醇或聚丙二醇）、三乙酸甘油、聚乙烯吡咯烷酮、凝膠、纖維素、碳水化合物（例如 乳糖或淀粉如玉米淀粉）、氯化鈉、硬脂酸及其鹽（例如硬脂酸鎂）、滑石、羊毛脂、凡士林， 或其混合物，例如生理鹽水，或水與一種或多種有機(jī)溶劑的混合物，例如水與醇的混合物。 對(duì)于口服和直腸使用，可以使用劑型例如片劑、薄膜包衣片、糖衣片、顆粒劑、硬和軟明膠膠 囊、栓劑、溶液劑（包括油性、醇性或水性溶液劑）、糖漿劑、汁劑（juice)或滴劑，以及混懸 液或乳劑。對(duì)于腸胃外使用，可以使用例如通過注射或輸注，劑型例如溶液劑，例如水性溶 液劑。對(duì)于局部使用，可以使用劑型例如軟膏劑、乳膏劑、糊劑、洗劑、凝膠劑、噴霧劑、泡沫 劑、氣霧劑、溶液劑或粉末劑。其它合適的劑型為，例如，埋植劑和貼劑和采用吸入的形式。 所述式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽還可被凍干且所得到的凍干物可用于例如 生產(chǎn)注射成分。尤其對(duì)于局部使用，脂質(zhì)體組分也是合適的。藥物組合物和藥品也可含有 一種或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
[0195] 通常，所述式I化合物的劑量取決于具體案例的情況下并由醫(yī)師根據(jù)通常慣例和 操作調(diào)節(jié)。取決于例如給藥的式I化合物及其效能和作用時(shí)間、個(gè)別癥狀的本質(zhì)和嚴(yán)重性、 性別、年齡、體重和受治療的人或動(dòng)物的個(gè)別響應(yīng)性、治療是否為急性或慢性或預(yù)防性，或 是否有其它藥物活性化合物與式I化合物一同給藥。一般地，如果對(duì)體重約75kg的成人給 藥，給藥從約0. lmg到約100mg每公斤每天，尤其從約lmg到約20mg每公斤每天，例如從約 lmg到約10mg每公斤每天（在各情況下，體重以mg/kg計(jì)）的劑量?？山o藥每日劑量，其為 單劑量或分為數(shù)個(gè)個(gè)別劑量（例如2、3或4個(gè)個(gè)別劑量）的形式。還可持續(xù)給藥，例如通 過持續(xù)注射或輸注。依據(jù)個(gè)體表現(xiàn)的特殊情況，有必要上調(diào)或下調(diào)以上指明的劑量。
[0196] 所述式I化合物不僅在人藥和獸藥中作為藥物活性化合物，其還可用作生物化學(xué) 研究的輔助或作為科學(xué)工具或用于診斷，例如若希望抑制組織蛋白酶A，其可用于生物學(xué)樣 本的體外診斷。所述式I化合物和它們的鹽還可用作中間體，例如用于制備其它藥物活性 物質(zhì)。
[0197] 以下實(shí)施例示例了本發(fā)明。
[0198] 縮寫
[0199] ACN 乙腈
[0200] DCM 二氯甲烷
[0201] DMF N，N-二甲基甲酰胺
[0202] DMS0二甲基亞砜
[0203] EA 乙酸乙酯
[0204] EDIA N-乙基--異丙胺
[0205] FA 甲酸
[0206] M0H 甲醇
[0207] NEM N-乙基-嗎啉
[0208] TFA三氟乙酸
[0209] THF四氫呋喃
[0210] T0TU 0-(氰基（乙氧基羰基）亞甲基氨基）-N，N，N'，N' -四甲基脲鑰
[0211] 四氟硼酸鹽
[0212] 當(dāng)含有堿性基團(tuán)的實(shí)施例化合物通過制備型高效液相色譜（HPLC)在反相（RP)柱 材料上純化時(shí)，通常洗脫液為含有三氟乙酸的水和含有三氟乙酸的乙腈的梯度混合物，這 些化合物部分地以它們與三氟乙酸的酸加成鹽的形式存在，取決于例如蒸發(fā)或凍干條件等 后處理的細(xì)節(jié)。在實(shí)施例化合物的名稱及結(jié)構(gòu)式中，不具體指明其含有的三氟乙酸。同樣 得到其它實(shí)施例化合物的酸性組分，其為酸加成鹽的形式，通常不在名稱和結(jié)構(gòu)式中指明。
[0213] 所制備的化合物通常通過光譜數(shù)據(jù)和色譜數(shù)據(jù)表征，尤其是質(zhì)譜（MS)和HPLC保 留時(shí)間（Rt ;以分鐘計(jì)），其通過分析型HPLC/MS聯(lián)用（LC/MS)，和/或核磁共振（NMR)光譜 獲得表征。除非另有說明，否則iH-NMR光譜在500MHz，在298K以D 6-DMS0作為溶劑記錄。 在NMR表征中，由圖示描繪的光譜圖確定化學(xué)位移S (ppm)、氫原子（H)的數(shù)量，以及峰的多 重性（s :單峰，d :雙重峰，dd :兩組雙重峰，t :三重峰，q :四重峰，m :多重峰）。在MS表征 中，通常給出了分子離子[M]峰的質(zhì)量數(shù)（m/z)，例如[M+]，或相關(guān)離子例如離子[M+1]，例 如[(M+l) +]，即質(zhì)子化的分子離子[(M+H)+]，或離子[M-1]，例如[(M-1) _ ]，即去質(zhì)子化的 分子離子[(M-H) _]，其取決于所用離子化方法形成。通常，離子化方法為電噴霧離子化 (ES)。使用的LC/MS方法的具體情況如下所述。
[0214]方法 LC1
[0215] 柱：Waters UPLC BEH C18, 50X2. 1mm, 1. 7 ym ;流速：0? 9ml/min ;55。(：；洗脫劑 A: 水+0? 05 % FA ;洗脫劑 B: ACN+0. 035 % FA ;梯度：98 % A+2 % B 至 5 % A+95 % B，2. 0 分鐘內(nèi)； 然后5% A+95% B，0. 6分鐘；然后95% A+5% B，0. 1分鐘內(nèi)；然后95% A+5% B，0. 3分鐘； MS離子化方法：ES+
[0216]方法 LC2
[0217] 柱：Waters XBridge C18, 50X4. 6mm, 2. 5 ym ;流速：1. 7ml/min ;40°C ;洗脫劑 A: 水 +0? 05% TFA ;洗脫劑 B:ACN+0. 05% TFA ;梯度：95% A+5% B，0. 2 分鐘；然后 5% A+95% 8,2.2分鐘內(nèi)；然后5%六+95%8,0.8分鐘；然后95%六+5%8,0.1分鐘內(nèi)；然后95%六+5% B，0. 7分鐘；MS離子化方法：ES+
[0218]方法 LC3
[0219] 柱：Waters XBridge C18, 50X4. 6mm, 2. 5 ym ;流速：1. 7ml/min ;40°C ;洗脫劑 A: 水+0? 1% TFA ;洗脫劑 B:ACN+0. 1% TFA ;梯度：97% A+3%B，0. 2 分鐘；然后 40% A+60%B， 3. 5分鐘內(nèi)；然后2% A+98% B，0. 5分鐘內(nèi)；然后2% A+98% B，0. 5分鐘；然后97% A+3% B，0. 2分鐘內(nèi)；然后97% A+3% B，0. 3分鐘；MS離子化方法：ES+
[0220] 試驗(yàn)
[0221] -般而言，式I化合物根據(jù)以下一般方案中的一種合成：
[0222]
[0223] 方案A和一般操作A :
[0224] 將0. 3mmol硼酸置于反應(yīng)管中，加入溶于2mlDMF的0. 2mmol中間體A和溶于1ml 水的0.8mmol082〇)3并將反應(yīng)管用氬氣凈化。加入0.02mmol?(1[??113](：12后，將反應(yīng)混合 物在95°C加熱過夜。
[0225] 將反應(yīng)混合物用2N HC1調(diào)節(jié)為pH = 5,加入15ml EtOAc和5ml 5% NaCl溶液， 分離有機(jī)相并經(jīng)Na2S04干燥。將溶劑真空除去并使粗產(chǎn)物進(jìn)行HPLC色譜法。收率范圍為 10 至 95%。
[0226]
[0227] 方案B和一般操作B
[0228] 將0. 3mmol硼酸置于反應(yīng)管中，加入溶于2mlDMF的0. 2mmol中間體D和溶于1ml 水的0.8mmol082〇)3并將反應(yīng)管用氬氣凈化。加入0.02mmol?(1[??113](：12后，將反應(yīng)混合 物在95°C加熱過夜。
[0229] 將反應(yīng)混合物用2N HC1調(diào)節(jié)為pH = 5,加入15ml EtOAc和5ml 5% NaCl溶液， 分離有機(jī)相并經(jīng)Na2S04干燥。將溶劑真空除去，將粗產(chǎn)物溶于2ml EtOH并加入0. 5ml IN NaOH。在室溫?cái)嚢柽^夜后，除去溶劑并使分離出的物質(zhì)進(jìn)行HPLC色譜法。收率范圍為10 至95%
[0230] 上述Suzuki反應(yīng)可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的以及描述于例如M.Moraet.al. Current Organic Chemistry 2012, 1128-1150 中的所有操作來進(jìn)行。
[0231] 可使用除了 DMF之外的溶劑，如異丙醇、甲苯、二噁烷、THF、乙腈、水和它們的任意 組合，反應(yīng)也可使用離子液體。鈀鹽和配體的任意組合或任意現(xiàn)有的鈀催化劑系統(tǒng)可應(yīng)用 于這些反應(yīng)中。也可使用聚合物結(jié)合的Pd-催化劑或聚合物-結(jié)合的配體?？墒褂米鳛閴A 的Na 2C03、K2C03、AgC03S CsF來替代Cs 2C03。反應(yīng)溫度的范圍為40°C至150°C且可通過熱 加熱或通過使用微波反應(yīng)器達(dá)5分鐘至48小時(shí)的時(shí)間而達(dá)到。
[0232] 在方案B中，可分離來自第一步的Suzuki偶聯(lián)的產(chǎn)物，然后通過酯水解形成最終 產(chǎn)物；或可以一鍋法操作同時(shí)進(jìn)行兩個(gè)反應(yīng)而不分離酯物質(zhì)?？墒褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知 的任意其它酯來替代方案B中的乙酯。可使用對(duì)于Suzuki反應(yīng)的任意其它適當(dāng)?shù)碾x去基 團(tuán)來替代方案B中的三氟甲磺酸酯基。
[0233] 中間體A根據(jù)一般方案C合成，其通過將金屬化的五元雜環(huán)F加入至芳族酸衍生 物E中，E可為芳族酸酯、芳族酰氯或芳族羧酸的Weinreb酰胺E。使所得的酮G進(jìn)行Wittig 反應(yīng)并將Wittig縮合產(chǎn)物H通過使用Zn/HOAc而還原并將酯殘基轉(zhuǎn)化為游離酸A。
[0234] 在金屬化步驟中，可使用Grignard試劑如MeMgBr、異丙基-MgBr或異丙 基-MgCl*LiCl替代n-BuLi、t_BuLi或MeLi。為了便于加入至中間體E，可需要進(jìn)行金屬轉(zhuǎn) 移為另外的金屬離子如銅或鋅。
[0235] 對(duì)于Wittig反應(yīng)，可使用其它強(qiáng)堿替代NaH，如NaOtBu或KOtBu或磷腈堿。且可 使用Zn在含水HC1 (含水HC1的濃度范圍為0. 01M至12M)中或在稀H2S04中進(jìn)行還原。