一種碳青霉烯類抗生素的開環(huán)雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種碳青霉烯類抗生素的開環(huán)雜質(zhì)的制備方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 碳青霉烯類藥物是美國(guó)醫(yī)藥研究人員于20世紀(jì)70年代開發(fā)的一類β -內(nèi)酰胺抗 生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、陰性菌、需氧菌和厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性；特別是1 β -甲基碳青 霉烯類，包括美羅培南（II )、厄他培南（III)、多尼培南（IV)等，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶及腎脫氫 肽-1酶穩(wěn)定，因而對(duì)許多耐藥菌有很好的抗菌作用。隨著青霉素、頭孢菌素耐藥菌的出現(xiàn)， 碳青霉烯類抗生素特別是1 β -甲基碳青霉烯類抗生素已成為當(dāng)前治療多重耐藥菌感染的 最主要的抗菌藥物之一。
[0003] 美羅培南的結(jié)構(gòu)式：
[0007] 多尼培南的結(jié)構(gòu)式：
[0008]
[0009] 在對(duì)碳青霉烯類原料藥進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)，需要使用雜質(zhì)的對(duì)照品對(duì)原料藥中的雜 質(zhì)進(jìn)行定性定量研究，以確保產(chǎn)品符合用藥要求。因此，開發(fā)一種能夠制備高純度的雜質(zhì)的 方法十分必要。
[0010] 開環(huán)雜質(zhì)是碳青霉烯類抗生素的最主要的雜質(zhì)之一，其具有式（I )所示的結(jié) 構(gòu)：
[0011]
[0012] 式（I )中R表示美羅培南、厄他培南和多尼培南的支鏈；
[0013] 美羅培南支鏈：
[0014]
[0015] 厄他培南支鏈：
[0016]
[0019] 目前，關(guān)于碳青霉烯類抗生素的開環(huán)雜質(zhì)的制備，少見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 本發(fā)明提供一種碳青霉烯類抗生素的開環(huán)雜質(zhì)的制備方法，碳青霉烯類抗生素包 括美羅培南、厄他培南和多尼培南，該方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)物純度在95%以上，可 直接作為對(duì)照品對(duì)碳青霉烯類抗生素開環(huán)雜質(zhì)進(jìn)行定性定量研究，從而更有效地控制產(chǎn)品 質(zhì)量。
[0021] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0022] -種碳青霉烯類抗生素的開環(huán)雜質(zhì)的制備方法，該開環(huán)雜質(zhì)具有式（I )所示的 結(jié)構(gòu)：
[0023]
[0024] 式（I )中R表示美羅培南支鏈、厄他培南支鏈或多尼培南支鏈；
[0025] 包括步驟如下：
[0026] (1)將碳青霉烯類抗生素加入堿性溶液中，攪拌反應(yīng)1~4h ;
[0027] (2)將步驟⑴反應(yīng)后的物料調(diào)節(jié)pH至6. 0~9. 0 ;
[0028] (3)將步驟⑵調(diào)節(jié)pH后的物料凍干，即得式（I )所示產(chǎn)物。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟（1)中所述的碳青霉烯類抗生素為美羅培南、厄他培南 和多尼培南。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟（1)中所述的堿性溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液 或氫氧化鋰溶液，進(jìn)一步優(yōu)選為氫氧化鈉溶液；
[0031] 優(yōu)選的，堿性溶液的濃度為0· 05~lmol/L，進(jìn)一步優(yōu)選為0· 05~0· 2mol/L ;
[0032] 優(yōu)選的，攪拌反應(yīng)的溫度為0~20°C，進(jìn)一步優(yōu)選0~5°C ;
[0033] 優(yōu)選的，碳青霉烯類抗生素與堿性溶液中堿的摩爾比為1: (3~12)。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟（2)中調(diào)節(jié)pH所用的試劑為酸，進(jìn)一步優(yōu)選鹽酸、甲酸、 醋酸或磷酸；
[0035] 優(yōu)選的，調(diào)節(jié)pH至7. 0~8. 0。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，步驟（3)中凍干的方式如下：
[0037] 于-30~(TC恒溫10~60h，然后升溫至KTC，恒溫3~5h ;再升溫至40 °C，恒溫 3~5h ;最后升溫至50°C，恒溫3~5h ;
[0038] 進(jìn)一步優(yōu)選的，凍干過程中保持真空度為80~120mtorr ;
[0039] 進(jìn)一步優(yōu)選的，于-20°C~-10°C，恒溫24~48h ;
[0040] 進(jìn)一步優(yōu)選的，由-30~0°C升溫至10°C的升溫時(shí)間為lh，由10°C升溫至40°C的 升溫時(shí)間為lh，由40°C升溫至50°C的升溫時(shí)間為0. 5h。
[0041] 本發(fā)明所述的美羅培南支鏈、厄他培南支鏈和多尼培南支鏈的結(jié)構(gòu)如下：
[0042] 美羅培南支鏈：
- 〇：
[0048] 本發(fā)明的原理：
[0049] 碳青霉烯類抗生素對(duì)高溫、高濕、pH等環(huán)境的變化非常敏感，在高溫、高濕或高pH 環(huán)境下，碳青霉烯類抗生素的β -內(nèi)酰胺環(huán)極易開環(huán)生成開環(huán)物雜質(zhì)，并隨著時(shí)間延長(zhǎng)逐 漸轉(zhuǎn)換成二聚體雜質(zhì)。
[0050] 本發(fā)明在研究過程中發(fā)現(xiàn)，合適的堿溶液濃度會(huì)提高碳青霉烯類抗生素的開環(huán)雜 質(zhì)的制備純度，堿溶液濃度過高則生成的開環(huán)雜質(zhì)純度下降；開環(huán)反應(yīng)完成后需用酸中和 至合適pH范圍，否則開環(huán)物雜質(zhì)會(huì)進(jìn)一步反應(yīng)生成二聚體雜質(zhì)，從而影響開環(huán)雜質(zhì)的純 度。
[0051] 冷凍干燥的過程選擇分階段凍干的方式，也是控制開環(huán)物雜質(zhì)純度的一個(gè)重要過 程。緩慢的分段變溫程序，有利于料液充分凍結(jié)，并在升華過程中避免新雜質(zhì)生成，從而實(shí) 現(xiàn)獲得高純度開環(huán)物雜質(zhì)的目的。
[0052] 本發(fā)明的有益效果：
[0053] 本發(fā)明通過多次工藝摸索，得到了碳青霉烯類抗生素的開環(huán)雜質(zhì)的制備方法。該 方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)時(shí)間短，產(chǎn)物純度可達(dá)95%以上，可直接作為對(duì)照品進(jìn)行相關(guān)的定性定 量研究，從而更有效地控制產(chǎn)品質(zhì)量。
【具體實(shí)施方式】
[0054] 本發(fā)明的過程可通過以下的實(shí)施例予以說明，但所列實(shí)施例只是用于解釋本發(fā) 明，而非限制本發(fā)明。
[0055] 實(shí)施例1
[0056] 美羅培南的開環(huán)雜質(zhì)的制備方法，該開環(huán)雜質(zhì)具有如下所示的結(jié)構(gòu)：
[0057]
[0058] 包括步驟如下：
[0059] 將0. 4g氫氧化鈉溶于100mL水中，降溫至0~5°C，加入凈含量2. Og的美羅培南， 充分保溫?cái)嚢?h，反應(yīng)完畢用0. 5mol/L鹽酸調(diào)pH在7. 0~8. 0,凍干，得到美羅培南的開 環(huán)雜質(zhì)2. 3g，淺黃色固體，HPLC檢測(cè)純度為97. 4%，水分2. 6%。
[0060] 其中，凍干溫度曲線如下：
[0061]

[0062] 將實(shí)施例1得到的美羅培南開環(huán)雜質(zhì)進(jìn)行核磁檢測(cè)，其結(jié)果如下：
[0063] 1H 匪R (CD3OD) : 4. 85 (dd，1H)，4. 27 (dd，1H)，4. 17 (m，1H)，3. 99 (m，1H)，3. 80 (m，1 H), 3. 40 (m, 1H), 3. 34 (m, 1H), 3. 31 (m, 1H), 3. 09 (s, 3H), 3. 04 (m, 1H), 3. 02 (s, 3H), I. 78 (m, 1H), I. 30(d，3H), I. 23(d，3H) 〇
[0064] 實(shí)施例2
[0065] 美羅培南的開環(huán)雜質(zhì)的制備方法，包括步驟如下：