一種基于1,3,4-噁二唑的二硫醚類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種基于1，3, 4-噁二唑的二硫醚類化合物及 其制備方法。
[0002] 惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病之一，因此，尋找新的治療手段和靶標(biāo)日 益受到人們的關(guān)注。硫氧還蛋白（thioredoxin，Trx)是一種普遍表達(dá)于各種生物組 織器官的小分子多功能蛋白質(zhì)。硫氧還蛋白（Trx)、硫氧還蛋白還原酶（thioredoxin reductase, TrxR)和煙酰腺噪呤二核苷磷酸（NADPH)共同組成了 Trx系統(tǒng)。研究顯示， 硫氧還蛋白（Trx)系統(tǒng)和腫瘤的關(guān)系非常密切，影響著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、增殖、分化的 過程，甚至可以作為臨床預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)。Trx已成為國際上腫瘤分子生物學(xué)研究中的 一大熱點(diǎn)，是一個(gè)極具臨床意義的腫瘤治療新祀點(diǎn)，參見：文獻(xiàn)l)Arn6r ESJ, Holmgren A. Eur. J. Biochem. , 2000, 267, 6102 ;文獻(xiàn) 2)Kirkpatrick D, Kuperus M, Dowdeswell M, et al.Biochem.Pharmacol，1998,55,987;文獻(xiàn) 3)Tan Q，Li J，Yin Hff，et al.Invest New Drugs, 2010, 28, 205;文獻(xiàn) 4) Xing FX，Li SL，Ge XY，et al. Oral Oncol. ,2008, 44, 963;文 獻(xiàn)5)仳185,86。1?^1(.5611^11.〇311。6181〇1.，2006，16,452;文獻(xiàn)6)拖11^00，父1〇邱1(，6七 al. Bioorg. Med. Chem.，2012, 20, 3816。
[0003] 在本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)中，國際上進(jìn)入臨床研究的硫氧還蛋白系統(tǒng)的靶向抗癌藥 物只有三種：莫特沙芬釓、1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚和乙烷硒啉，參見：文獻(xiàn)7)Li DD, Tao ZW. Tianjin Pharmacy, 2014, 26, 64。加拿大Pharmacyclics Inc研發(fā)的莫特沙芬,L (Motexafin gadolinium),是一種具有卟啉環(huán)類似結(jié)構(gòu)的抗癌藥物，目前正在進(jìn)行III期臨 床研究；美國ProlX Pharmaceuticals公司研發(fā)的1-甲基丙基-2-咪唑基二硫醚（PX-12)， 是一種具有二硫醚結(jié)構(gòu)的抗癌藥物，目前正在進(jìn)行II期臨床研究；以及北京大學(xué)研究開發(fā) 的乙燒硒啉（Ethaselen),是一種具有苯并異硒唑酮結(jié)構(gòu)的抗癌藥物，目前已完成I期臨 床研究。其中，PX-12是二硫醚類抗癌化合物的代表分子，也是世界上第一個(gè)進(jìn)入臨床研 究的二硫醚類抗癌化合物，參見：文獻(xiàn) 8) Ramanathan RK, Abbruzzese J, Dragovich T，et al. Cancer Chemother. Pharmacol.，2011，67, 503 ;文獻(xiàn) 9)BakerAF, Adab KN, Raghunand N, et al. Invest New Drugs, 2013, 31，631。研究表明，PX-12中的二硫鍵是該藥物分子與 硫氧還蛋白還原酶和硫氧還蛋白發(fā)生反應(yīng)的關(guān)鍵活性區(qū)域，其可以導(dǎo)致硫氧還蛋白還原酶 和硫氧還蛋白的活性下降而觸發(fā)了其分子革El向性的抗癌作用，參見：文獻(xiàn)10)You BR, Shin HR，ParkWH.Int.J.0ncol.，2014,44,301;文獻(xiàn)11)511111冊，￥〇1181?，？&4冊1.〇11。〇1· Lett.，2013, 6, 1804。上述報(bào)道對通過結(jié)構(gòu)改造尋求性能更好的二硫醚類抗癌藥物具有重 要的指導(dǎo)意義。
[0004] 前人研究成果表明，1，3，4-噁二唑類衍生物具有抗病毒、抗氧化、抗癌、抗 菌等多種生物活性，參見：文獻(xiàn) 12) Xu WM, Li SZ, He M, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.，2013, 23, 5821 ;文獻(xiàn)13)八71^11-燈1(^8116，&仍(：，_^_:1'，6七31.八代11.?1^?· Chem. Life Sci.，2014, 347, 276 ;文獻(xiàn) 14)Puthiyapurayil P, Poojary B, Chikkanna C, et al.Eur.J.Med.Chem.,2012,53,203;文獻(xiàn) 15)Du K，Cao XT，Zhang PF，et al.Bioorg. Med.Chem.Lett.，2014,24,5318;文獻(xiàn) 16)Du QR，Li DD，Pi YZ，et al.Bioorg. Med.Chem.，2013,21，2286;文獻(xiàn) 17)Li P，Yin J，Xu WM，et al.Chem.Biol.Drug Des.，2013, 82, 546,1，3, 4-噁二唑雜環(huán)是基本藥效基團(tuán)，在藥物分子中引入該基團(tuán)，能夠改 善化合物的生物活性，因此，它一直是藥物化學(xué)及生命科學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。
[0005] 基于這種構(gòu)想，通過一定反應(yīng)形式，實(shí)現(xiàn)了 1，3, 4-噁二唑與二硫醚的拼合，繼而 采用CCK-8法測定該類化合物對腫瘤細(xì)胞的增殖抑制活性，以期發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性更好的化 合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是為解決抗癌藥物品種較少且缺乏制備技術(shù)問題，而提供一種基于 1，3, 4-噁二唑的二硫醚類化合物及其制備方法，該類化合物具有較好的抗癌活性，是一類 良好的潛在抗腫瘤藥物。
[0007] 本發(fā)明的技術(shù)方案：
[0008] -種基于1，3, 4-噁二唑的二硫醚類化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0009]
[0010] 結(jié)構(gòu)式中：&為1-3個(gè)羥基、硝基、鹵素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基基團(tuán)， 或?yàn)楸籆1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的氨基基團(tuán)， 所述鹵素原子為氟、氯、溴或碘原子；
[0011] 私為C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基或C5-14的芳香環(huán)基團(tuán)，其中芳香環(huán)基團(tuán)可被1-3個(gè) 羥基、硝基、鹵素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基團(tuán)所取代，或被C1-6烷基、C1-6 烷基磺?；虲1-6烷基羰基中的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代的氨基所取代，所述鹵素原子為氟、 氯、溴或碘原子。
[0012] -種所述基于1，3, 4-噁二唑的二硫醚類化合物的制備方法，以乙醇為溶劑，在碳 酸氫鈉存在下，通過2-取代苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑與異丁巰基異硫脲鹽酸鹽進(jìn)行反 應(yīng)制備，步驟如下：
[0013] 1)將2-取代苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑、異丁巰基異硫脲鹽酸鹽和乙醇混合并 攪拌均勻，在18_30°C下滴入濃度為4wt%碳酸氫鈉水溶液，攪拌反應(yīng)1-2h，得到反應(yīng)液；
[0014] 2)將上述反應(yīng)液經(jīng)減壓濃縮、冷卻，析出固體，然后硅膠柱層析提純，用體積比為 5 :1的石油醚-乙酸乙酯洗脫，制得目標(biāo)物。
[0015] 所述2-取代苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑化合物為2-苯基-5-巰基-1，3, 4-噁 二唑、2-對氟苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑、2-對氯苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑、2-對 甲基苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑或2-對甲氧基苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑；異丁 巰基異硫脲鹽酸鹽與2-取代苯基-5-巰基-1,3, 4-噁二唑的摩爾比為1-1.3:1 ;2_取 代苯基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑與乙醇的用量比為lmmol :5-8mL ;碳酸氫鈉與2-取代苯 基-5-巰基-1，3, 4-噁二唑的摩爾比為1. 2-1. 5:1。
[0016] 該制備方法的合成路線示意如下：
[0017]
[0018] -種所述基于1，3, 4-噁二唑的二硫醚類化合物的應(yīng)用，用于制備抗腫瘤的藥物 組合物，包括抗宮頸癌（Hela)、肝癌（SMMC-7721)和肺癌（A549)。
[0019] 本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明按照新藥設(shè)計(jì)理論和方法，首次制備了系列 1，3, 4-噁二唑的二硫醚類化合物，并通過紅外光譜、核磁共振氫譜及高分辨質(zhì)譜等確證了 結(jié)構(gòu)，以CCK-8法測試這類化合物對人體宮頸癌細(xì)胞Hela、人體肝癌細(xì)胞SMMC-7721和人體 肺癌細(xì)胞A549的增殖抑制活性，結(jié)果表明：該類化合物對腫瘤細(xì)