一種芳炔基取代雜環(huán)酮類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種酮類化合物的合成方法，更特別地涉及一種芳炔基取代雜環(huán)酮類 化合物的合成方法，屬于有機(jī)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 有關(guān)酮類化合物的α -烷基化反應(yīng)方法是一種具有挑戰(zhàn)性的研究工作，這主要是 由于a -H的弱酸性導(dǎo)致的。
[0003] 非活潑酮類化合物在水中的pKa值范圍為18-20,這表明了 α位置處的弱酸性環(huán) 境使得烷基化的反應(yīng)條件更為苛刻?，F(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道也常常采用強(qiáng)堿來(lái)活化金屬烯醇或轉(zhuǎn)化 酮為親核烯胺、硅烯醇醚等等。
[0004] 到目前為止，眾多科研人員已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種酮類化合物的α -烷基化反應(yīng)，例如：
[0005] Song Liu 等（"The Direct Asymmetric a Alkylation of Ketones by Br0iisted Acid Catalysis"，Angew. Chem. Int. Ed.，2012, 124, 1935-1938)報(bào)道了一種布 朗斯特酸催化的不活潑酮的直接烷基化反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007] Hu Xiaohong 等（"Palladium-Catalyzed Allylic Alkylation of Simple Ketones with Allylic Alcohols and Its Mechanistic Study'，，Angew. Chem. Int. Chem.，2014, 126, 6894-6898)報(bào)道了一種鈀催化、由烯丙醇與酮類化合物進(jìn)行的烯丙基化 反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，盡管有諸多現(xiàn)有技術(shù)均報(bào)道了酮類化合物的烷基化反應(yīng)，但這些方法 常采用較為活潑的底物，這導(dǎo)致了合成方法受到限制。
[0010] 通過(guò)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的深入了解和實(shí)驗(yàn)研究，本發(fā)明旨在提供一種芳炔基取代雜環(huán)酮 類化合物的合成方法，其采用了復(fù)合催化體系而實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)產(chǎn)物的高效、快速制備，拓展了 底物的使用范圍，滿足了工業(yè)化的應(yīng)用需求，具有良好的市場(chǎng)潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了克服上述所指出的諸多缺陷和尋求芳炔基取代雜環(huán)酮類化合物的新型合成 方法，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā) 明。
[0012] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示芳炔基取代雜環(huán) 酮類化合物的合成方法，所述方法包括：在氮?dú)夥諊?，向反?yīng)釜中加入式（I)化合物、式 (II)化合物和有機(jī)溶劑，升溫至60-80 °C攪拌混合10-20分鐘，然后加入復(fù)合催化劑、有機(jī) 配體和助劑，并保溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)8-12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得所述式（III)化合物，
[0013]
[0014] 其中，R為H、C1-C6烷基、C「(：6烷氧基或鹵素。
[0015] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-Cf^氧基是指上述定義的" C「(：6烷基"與0 原子相連后的基團(tuán)。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為 F、Cl、Br 或 I。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述復(fù)合催化劑為摩爾比為3:1的有機(jī)鈀化合物與 三氟甲磺酸錫的混合物。
[0019] 其中，所述有機(jī)鈀化合物為乙酸鈀（Pd(OAc)2)、三氟乙酸鈀（Pd(TFA) 2)、乙酰丙酮 鈀（PcKacac)2)、四（三苯基膦）鈀（Pd (PPh3) 4)、三（二亞芐基丙酮）二鈀（Pd2(dba)3)、二 吡啶氯化鈀（PdCl 2 (Py) 2)中的任意一種，最優(yōu)選為PdCl2 (Py) 2。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)配體為下式L1-L3中的任何一種，
[0021]
[0022] 最優(yōu)選為L(zhǎng)l。
[0023] 其中，"i-Pr"為異丙基。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為三氟乙酸銅或乙酸銅，最優(yōu)選為三氟乙 酸銅。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為2-甲基四氫呋喃（2-MeTHF)、乙腈、 N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亞砜（DMSO)、乙醇、異丙醇、1，4-二氧六環(huán)、N-甲基吡咯 烷酮（NMP)、苯、甲苯等中的任何一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為2-MeTHF與異丙醇的 混合物，其中2-MeTHF與異丙醇的體積比為1:3。
[0026] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并無(wú)特別的限定，可根據(jù)反應(yīng)的需要進(jìn)行合適的選擇， 這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所具有的常規(guī)能力和技術(shù)知識(shí)。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為 1:1. 5-2. 5,非限定性地例如可1:1. 5、1:2或1:2. 5。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與復(fù)合催化劑的摩爾比為 1:0.06-0. 12,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的有機(jī)鈀化合物和三氟 甲磺酸錫的總摩爾用量的比為1:0. 06-0. 12,例如可為1:0. 06、1:0. 08、1:0. 1或1:0. 12。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與有機(jī)配體的摩爾比為 1:0. 1-0. 15,例如可為 1:0. 1、1:0. 12、1:0. 14 或 1:0. 15。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 1-0. 2,例 如可為 1:0. 1、1:〇. 15 或 1:0. 2。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng) 體系過(guò)濾，向?yàn)V液中加入質(zhì)量百分比濃度為10%的碳酸氫鈉水溶液，充分振蕩，然后用乙酸 乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，將所得殘留物過(guò)300-400目硅 膠柱色譜分離，以體積比為1:2的正己烷和乙酸乙酯混合液作為洗脫劑，從而得到所述式 (III)化合物。
[0032] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種芳炔基取代雜環(huán)酮類化合物的合成方法，該方法通 過(guò)復(fù)合催化劑、有機(jī)配體、助劑和有機(jī)溶劑的協(xié)同增效作用，從而有效地增大了產(chǎn)物的產(chǎn) 率，獲得了極為優(yōu)異的技術(shù)效果，表現(xiàn)出了廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景和生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0034] 實(shí)施例1
[0035]
[0036] 在氮?dú)夥諊拢蚍磻?yīng)爸中加入IOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合 物和適量有機(jī)溶劑（為體積比1:3的2-MeTHF與異丙醇的混合物），升溫至60°C攪拌混合 20分鐘，然后加入6mmol催化劑（為4. 5mmol PdCl2(Py)i^P I. 5mmol三氟甲磺酸錫的混合 物）、IOmrnol有機(jī)配體LI和IOmrnol助劑三氟乙酸銅，并在該溫度下保溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)12 小時(shí)。
[0037] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系過(guò)濾，向?yàn)V液中加入質(zhì)量百分比濃度為10%的碳酸氫鈉 水溶液，充分振蕩，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮， 將所得殘留物過(guò)300-400目硅膠柱色譜分離，以體積比為1:2的正己烷和乙酸乙酯混合液 作為洗脫劑，從而得到上式（ΠΙ)化合物，產(chǎn)率為95. 9%。
[0038] 1H NMR(O)Cl3, 400MHz) : δ 7. 38-7. 35 (m，2H)，7. 31-7. 25 (m，3H)，3. 13 (s，2H)，1. 79 (s，3H), I. 79(s，3H), I. 68(s，3H) 〇
[0039] 實(shí)施例2
[0041] 在氮?dú)夥諊?，向反?yīng)爸中加入IOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合 物和適量有機(jī)溶劑（為體積比1:3的2-MeTHF與異丙醇的混合物），升溫至70°C攪拌混合 15分鐘，然后加入9mmol催化劑（為6. 75mmol PdCl2(Py)i^P 2. 25mmol三氟甲磺酸錫的混 合物）、12mmol有機(jī)配體Ll和15mmol助劑三氟乙酸銅，并在該溫度下保溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)10 小時(shí)。
[0042] 反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系過(guò)濾，向?yàn)V液中加入質(zhì)量百分比濃度為10%的碳酸氫鈉 水溶液，充分振蕩，然后用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮， 將所得殘留物過(guò)300-400目硅膠柱色譜分離，以體積比為1:2的正己烷和乙酸乙酯混合液 作為洗脫劑，從而得到上式（ΠΙ)化合物，產(chǎn)率為95. 7%。
[0043] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 7. 29 (d，J = 8. 8Hz，2H)，6. 77 (d，J = 8. 8Hz，2H)，3. 78 ( s，3H)，3. 12 (s，2H)，I. 76 (s，3H)，I. 74 (s，3H)，I. 67 (s，3H)。
[0044] 實(shí)施例3
[0045]
[0046] 在氮?dú)夥諊?，向反?yīng)爸中加入IOOmmol上式（I)化合物、250mmol上式（II)化 合物和適量有機(jī)溶劑（為體積比1:3的2-MeTHF與異丙醇的混合物），升溫至80°C攪拌混 合10分鐘，然后加入12mmol催化劑（為9mmol PdCl2(Py)i^P 3mmol三氟甲磺酸錫的混合 物）、15mmol有機(jī)配體Ll和20mmol助劑三氟乙酸銅，并在該溫度下保溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)8小 時(shí)