3] 在本發(fā)明中，所述接觸反應(yīng)的方式例如可以采用加熱回流的方式，加熱回流的條 件可以包括：溫度為50-150°C，優(yōu)選為80-120°C，更優(yōu)選為85-1KTC，時(shí)間為l_24h，優(yōu)選為 5-9h〇
[0034] 在本發(fā)明中，所述接觸反應(yīng)所得混合物中丙炔氟草胺產(chǎn)品的獲得方式?jīng)]有特別的 限定，例如可以將所述所得混合物冷卻至丙炔氟草胺析出然后過(guò)濾得到固相的丙炔氟草胺 產(chǎn)品，在一種優(yōu)選的情況下，也可以將所述所得混合物先減壓蒸餾掉一半以上的溶劑或利 用與水共沸脫除溶劑，然后冷卻至室溫使丙炔氟草胺析出，進(jìn)而過(guò)濾得到固相的丙炔氟草 胺產(chǎn)品。
[0035] 在本發(fā)明中，所述6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1，4-苯并惡嗪-3 (4H)-酮和 3, 4, 5, 6-四氫苯酐的純度沒(méi)有特別的限定，一般來(lái)說(shuō)，原料的純度越高，所得的丙炔氟草 胺產(chǎn)品的純度越高，因此優(yōu)選使用純度較高的6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1，4-苯并惡 嗪-3(4H)_酮和3, 4, 5, 6-四氫苯酐。例如當(dāng)6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1，4-苯并惡 嗪-3(4H)_酮和3, 4, 5, 6-四氫苯酐的含量均大于99重量％時(shí)，一般來(lái)說(shuō)，所得到的丙 炔氟草胺產(chǎn)品不需要格外的提純工藝，便可以達(dá)到純度大于99重量％，甚至大約99. 5重 量％，并且雜質(zhì)的含量低于0. 1重量％。然而，當(dāng)6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1，4-苯并惡 嗪-3 (4H)-酮和3, 4, 5, 6-四氫苯酐的純度不夠高時(shí)，所得的丙炔氟草胺產(chǎn)品在必要的情況 下需要進(jìn)行進(jìn)一步提純，由于本發(fā)明的方法所得的產(chǎn)品中M350和M354- Λ 2雜質(zhì)較少，因 此通過(guò)簡(jiǎn)單的提純也可以得到純度大于99重量％，甚至大約99. 5重量％，并且雜質(zhì)的含量 低于0. 1重量％的丙炔氟草胺產(chǎn)品。
[0036] 在本發(fā)明中，所述純化的方法沒(méi)有特別的限定，采用本領(lǐng)域常規(guī)的純化方法即可， 例如純化的方式可以使用一種溶劑或兩種甚至多種溶劑重結(jié)晶或打漿。當(dāng)使用一種溶劑 時(shí)，該溶劑可以為有機(jī)酸及其衍生物、醇、酮類(lèi)、芳烴和氯代烴中的一種，其中所述有機(jī)酸及 其衍生物例如可以選自乙酸、乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺，所述醇例如可以選自甲醇、 乙醇和異丙醇，所述酮例如可以選自丙酮、丁酮和甲基異丁基甲酮，所述芳烴例如可以為甲 苯，所述氯代烴例如可以選自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷和氯代丁烷。當(dāng)使用兩種或多種溶 劑時(shí)，所述兩種或多種溶劑中至少有一種溶劑為對(duì)丙炔氟草胺溶解度差的溶劑，例如選自 水、醇和烷烴，另外的溶劑選自上述有機(jī)酸及其衍生物、酮類(lèi)、芳烴和氯代烴；所述兩種或多 種溶劑中各成分的比例可以為任意比例，優(yōu)選各成分的含量之間的差不超過(guò)一個(gè)數(shù)量級(jí)。 在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，純化所用的溶劑為乙酸、甲醇和/或乙醇，以及水以任意比例的 混合，或者為，二氯甲烷和異丙醇以任意比例的混合。
[0037] 在本發(fā)明中，所述打漿的方式?jīng)]有特別的限定，采用本領(lǐng)域常規(guī)的打漿方式即可， 在此不再贅述。
[0038] 在本發(fā)明中，當(dāng)使用兩種及以上的溶劑時(shí)，優(yōu)選使用重結(jié)晶的方式進(jìn)行提純，該提 純的方式可以包括：先將混合溶劑中對(duì)丙炔氟草胺溶解度較高的一種或多種溶劑與所得丙 炔氟草胺產(chǎn)品混合，并攪拌加熱使丙炔氟草胺產(chǎn)品完全溶解，然后進(jìn)行加熱回流并在加熱 回流的過(guò)程中，向所得混合溶液中加入所述混合溶劑中的對(duì)丙炔氟草胺溶解度較差的一種 或多種溶劑，使得在加熱回流的過(guò)程中，對(duì)丙炔氟草胺溶解度較高的溶劑逐漸蒸發(fā)從而使 丙炔氟草胺逐漸析出，得到純度較高的丙炔氟草胺產(chǎn)品。
[0039] 本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，丙炔氟草胺產(chǎn)品中較難去除的Μ350和Μ354-Λ 2雜質(zhì)主 要是由于3, 4, 5, 6-四氫苯酐中的雜質(zhì)所帶來(lái)的，這是因?yàn)樯藤?gòu)的3, 4, 5, 6-四氫苯酐的純 度一般只能達(dá)到96%左右，而其中的雜質(zhì)大多都是性質(zhì)非常相近的酐類(lèi)，例如為下面所示 結(jié)構(gòu)式的1，2, 3, 6-四氫苯酐（THPA)、1，2, 3, 4-四氫苯酐、2, 3, 4, 5-四氫苯酐、鄰苯二甲酸 酐和六氫苯酐，
7；
[0041] 這些酐類(lèi)可以與6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1，4-苯并惡嗪-3 (4Η)-酮發(fā)生反 應(yīng)從而產(chǎn)生雜質(zhì)。因此為了有助于得到雜質(zhì)含量更低的丙炔氟草胺產(chǎn)品，在本發(fā)明中，優(yōu) 選還包括在反應(yīng)之前將3, 4, 5, 6-四氫苯酐原料進(jìn)行純化，該純化的方法可以包括：用醇 將3, 4, 5, 6-四氫苯酐打漿或重結(jié)晶，然后過(guò)濾得到純化后的3, 4, 5, 6-四氫苯酐；或者， 用醇將3, 4, 5, 6-四氫苯酐打漿后將所得漿料與6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1，4-苯并惡 嗪-3(4H)_酮、溶劑和催化劑混合進(jìn)行反應(yīng)；或者，將醇直接加入反應(yīng)混合物中；所述醇 優(yōu)選為甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種。其可能的原理為：甲醇和/或異丙醇可以與 3, 4, 5, 6-四氫苯酐原料中的各成分發(fā)生反應(yīng)，并將其中的絕大部分雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為不容易與 6_氨基-7-氟-4-丙炔基-1，4-苯并惡嗪-3 (4H)-酮發(fā)生反應(yīng)的物質(zhì)從而避免了大量難分 離雜質(zhì)的生成，而3, 4, 5, 6-四氫苯酐由于含量較高，只有少量損耗。所述甲醇和/或異丙 醇的用量沒(méi)有特別的限定，能夠?qū)㈦s質(zhì)大部分去除即可，例如，相對(duì)于100重量份的含有雜 質(zhì)的3, 4, 5, 6-四氫苯酐原料，甲醇和/或異丙醇的用量為5-50重量份。
[0042] 在本發(fā)明中，如果出于省略對(duì)丙炔氟草胺產(chǎn)品進(jìn)行提純的步驟的目的，還可以對(duì) 6_氨基-7-氟-4-丙炔基-1，4-苯并惡嗪-3 (4H)-酮原料進(jìn)行純化處理，該純化的方法可 以為常規(guī)的純化方法，例如可以選擇用甲苯或乙醇進(jìn)行重結(jié)晶、酸處理、活性炭脫色以及堿 中和中的一種或多種，具體操作方式采用常規(guī)操作方式即可，在此不再贅述。
[0043] 本發(fā)明所述室溫指的環(huán)境溫度，即不對(duì)溫度做特別的監(jiān)測(cè)和控制，一般在5-30Γ 的范圍內(nèi)。
[0044] 本發(fā)明的方法制備所得的丙炔氟草胺產(chǎn)品的收率可以達(dá)到90%以上，純度可以達(dá) 到99重量％以上，包括M350和M354-Λ 2的有機(jī)雜質(zhì)含量可以達(dá)到0. 1重量％以下。
[0045] 以下將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明。
[0046] 在以下實(shí)施例和對(duì)比例中，
[0047] X倍當(dāng)量指的是相對(duì)于1摩爾份的6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1，4-苯并惡 嗪-3 (4Η)-酮，其用量為X摩爾份；
[0048] 純度（重量％ )使用 Agilent HPLC 1200 測(cè)得；
[0049] 收率（％ )的計(jì)算方法為：收率（％ )=實(shí)際產(chǎn)量（g) X純度（重量％ ) +理論產(chǎn) 量（g) X 100% 〇
[0050] 在實(shí)施例1-5中，在進(jìn)行反應(yīng)之前，先對(duì)原料6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1，4-苯 并惡嗪-3 (4H)-酮和3, 4, 5, 6-四氫苯酐進(jìn)行純化的預(yù)處理，使其含量能夠達(dá)到99%左右， 具體的方法如下；
[0051 ] 3, 4, 5, 6-四氫苯酐的純化方法參照歐洲專(zhuān)利EP0432797B1所公開(kāi)的方法；
[0052] 6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1，4-苯并惡嗪-3 (4H)-酮的純化方法包括：取41. 6g 粗品加入反應(yīng)瓶，加800ml水，慢慢滴加鹽酸76ml全溶pH = 1，加活性炭4. 5g，升溫到60°C 攪拌15分鐘，過(guò)濾（機(jī)械雜質(zhì)），濾液加1. 5倍量的乙酸乙酯萃取分層，水相用氨水調(diào)PH到 中性（有固體吸出），過(guò)濾，濾餅再用230ml乙醇升溫回流重結(jié)晶，自然降溫（針狀晶體）， 得干品16g，定量：99% ;針對(duì)實(shí)際情況所需的量按照上述用量比換算。
[0053] 實(shí)施例1
[0054] 取20g 99%含量的6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并惡嗪-3 (4H)-酮、IOOmL 1，2-二氯乙烷、1. 05倍當(dāng)量的99. 5%含量的3, 4, 5, 6-四氫苯酐、I. 4mL乙酸和ImL哌啶置 于反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)7小時(shí)共沸脫水，反應(yīng)完畢，加入水共沸脫出1，2-二氯乙烷，過(guò)濾，將 所得濾餅用95 %乙醇打漿，過(guò)濾，干燥得丙炔氟草胺，收率96. 2 %，純度為99. 5 %，有機(jī)雜 質(zhì)含量為0.09重量％。
[0055] 將所得產(chǎn)品采用BRUKER AVANCE 500設(shè)備進(jìn)行核磁共振檢測(cè)，所得核磁共振圖譜 見(jiàn)圖Ia所示，并將圖譜中的數(shù)據(jù)整理為圖Ib ;從圖Ia和圖Ib中可以看出，核磁圖上的氫的 個(gè)數(shù)、化學(xué)位移與峰裂分情況均與對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)吻合，因此本發(fā)明的方法所制備的產(chǎn)品為式（I) 所示結(jié)構(gòu)的丙炔氟草胺產(chǎn)品。
[0056] 實(shí)施例2
[0057] 取20g 99%含量的6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并惡嗪-3(4H)_酮以及80mL 甲苯、I. 1倍當(dāng)量的99. 5%含量的3, 4, 5, 6-四氫苯酐、I. 4mL乙酸和I. 2mL哌啶置于反應(yīng)瓶 中，回流反應(yīng)6小時(shí)共沸脫水，反應(yīng)完畢，加入水共沸脫出甲苯，過(guò)濾，將所得濾餅用95%乙 醇打漿，過(guò)濾，干燥得丙炔氟草胺，收率為90. 5 %，純度為99. 3重量％，有機(jī)雜質(zhì)含量為0. 1 重量％。。
[0058] 實(shí)施例3
[0059] 取20g 99%含量的6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1，4-苯并惡嗪-3(4H)_酮以及 120mL甲基異丁基甲酮（MIBK)、1. 05倍當(dāng)量的99. 5 %含量的3, 4, 5, 6-四氫苯酐、I. 4mL三 氟乙酸和I. 5mL哌啶置于反應(yīng)瓶中，回流反應(yīng)8小時(shí)共沸脫