含有芐胺結(jié)構(gòu)的四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶類化合物及其應用
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領域，涉及含有芐胺結(jié)構(gòu)的四氫苯并[4, 5]噻吩并[2, 3-d] 嘧啶類化合物及其制備方法，還涉及其作為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑中的應 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 根據(jù)癌細胞的分化程度和形態(tài)特征，肺癌可分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌。研 究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者中存在著大量的表皮生長因子信號轉(zhuǎn)導的失調(diào)和表皮生長因子受體酪氨 酸激酶的過度表達。
[0003] 表皮生長因子受體（EGFR)是具有膜外配體受體結(jié)合域和細胞內(nèi)酪氨酸激酶活性 域的一種跨膜蛋白。EGFR有4種類型HER-l、HER-2、HER-3和HER-4,當小分子配體與EGFR 結(jié)合，使EGFR活化，進而EGFR的酪氨酸激酶區(qū)激活，識別蛋白的底物酶，就會將信號傳入 細胞內(nèi)，同時EGFR活化后還可激活許多下游信號分子的磷酸化，啟動信號轉(zhuǎn)導通路，最終 影響細胞存活和細胞增殖。由于受體型酪氨酸激酶主要差異為胞外配體結(jié)合區(qū)，而胞內(nèi)的 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域具有較高的同源性，本發(fā)明旨在合成胞外配體結(jié)合區(qū)結(jié)合良好的小分子 配體，從而抑制胞內(nèi)酪氨酸激酶活性區(qū)，抑制酶的催化活性和酪氨酸自磷酸化，進而抑制細 胞周期進程、血管生成和腫瘤的轉(zhuǎn)移等。
[0004] 現(xiàn)有的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼 等，均存在著腹瀉、皮疹、瘙癢等皮膚反應，及可能的頭痛、心臟QT間期延長和生物利用度 降低等。
[0005] 本發(fā)明所述化合物作為全新結(jié)構(gòu)類型的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，具 有結(jié)構(gòu)類型新穎，藥效作用明顯的特點?？捎糜谥委熁蝾A防與表皮生長因子受體信號轉(zhuǎn)導 失調(diào)引起的相關(guān)疾病如小細胞肺癌，鱗癌，腺癌，大細胞癌，結(jié)腸直腸癌、乳腺癌，卵巢癌，腎 細胞癌，支氣管哮喘，具有良好的應用價值和開發(fā)應用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一種如式I所示的化合物、其前體藥物和藥物活 性代謝物以及其藥學上可接受的鹽，并提供了其在制備預防和治療EGFR信號轉(zhuǎn)導失調(diào)相 關(guān)的疾病的藥物中的應用。
[0007]
[0008] 其中
[0009] 札為H或C「C4烷基；
[0010] R2獨立的選自H、鹵素、C「(：4烷氧基。
[0011] 優(yōu)選地，
[0012] R1Sh 或乙基；
[0013] R2獨立的選自H、氟、氯、甲氧基。
[0014] "藥物可接受的鹽"指保留了式I化合物的生物效力和性質(zhì)，并與合適的非毒性有 機或無機酸或有機或無機堿形成的常規(guī)酸加成鹽或堿加成鹽。酸加成鹽的實例包括醋酸 鹽，己二酸鹽，藻酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，檸檬酸鹽，樟腦 酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，富馬酸鹽，葡庚 糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫氯酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基乙 磺酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，草酸鹽，撲酸鹽，果膠酯 酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，新戊酸鹽，丙酸鹽，琥珀酸鹽，硫酸鹽，酒石酸鹽， 硫氰酸鹽，甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。堿鹽包括銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽，堿土金屬鹽， 例如鈣和鎂鹽，有機堿的鹽，例如二環(huán)己胺鹽，N-甲基-D-葡糖胺鹽，和氨基酸的鹽，例如 精氨酸，賴氨酸等，而且，堿性含氮基團可以用這樣的試劑季銨化，例如低級烷基鹵化物，如 甲基，乙基，丙基和丁基的氯，溴和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯，二乙酯，二丁酯和 二戊酯；長鏈鹵化物，如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂?；穆龋搴偷饣?；芳烷基鹵化 物，如芐基和苯乙基的溴化物等。優(yōu)選用于生成酸加成鹽的酸包括鹽酸和醋酸。
[0015] "藥學上可接受的"如藥學上可接受地載體、賦性劑、前體藥物等，指藥理學上可接 受的、并對給藥具體化合物的患者基本上無毒性。
[0016] "藥學活性代謝物"指藥學上可接受并有效的式I化合物的代謝產(chǎn)物。
[0017] 本發(fā)明也涉及抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶的藥用組合物，該組合物含有式 I化合物或衍生物或其藥學上適用的酸加成鹽以及藥學上適用的載體。
[0018] 本發(fā)明化合物可以通過不同的方法給患者服用，例如以膠囊劑或片劑口服，以無 菌溶液劑或混懸劑給藥，并且在某些情況下，可以以溶液劑形式靜脈注射?？梢詫⒈景l(fā)明的 游離堿化合物以其藥學上適用的酸加成鹽形式進行配制和服用。
【具體實施方式】
[0019] 反應流程1概括了制備本發(fā)明化合物的合成步驟。
[0020]
[0021] 以下述實例詳細敘述本發(fā)明。但是，應當明確，本發(fā)明不限于具體敘述的下述實 例。
[0022] 實施例1 :7-(4-乙氧基苯基）-4-芐胺基-5, 6, 7, 8-四氫苯并[4, 5]噻吩并 [2, 3-d]嘧啶（化合物編號01)的制備
[0023] 步驟A :4-(4-乙氧基苯基）環(huán)己酮的制備
[0024] 依次將4-(4-羥基苯基）環(huán)己酮15. Og (79. Ommol)，無水碳酸鉀 109. 0g(789. 5mmol)，丙酮 200mL，硫酸二乙酯 24. 4g(157. 9mmol)放入 500mL 茄型瓶中，加 熱回流攪拌6h后，減壓蒸干溶劑，向剩余物中加入水500mL，于室溫下攪拌2h，抽濾，水洗2 次，干燥后得白色固體16. 6g，收率96. 5%，m. p. :70-72°C。
[0025] 步驟B :2-氨基-6-(4-乙氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氫苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的 制備
[0026] 向IOOmL三頸瓶中依次加入4-(4-乙氧基苯基）環(huán)己酮2. 0g(9. 2mmol)，氰乙 酰胺〇. 8g (9. 2mmol)、硫粉（升華）0. 3g (9. 2mmol)，無水乙醇6. OmL，然逐滴滴加哌啶 0. Sg(9. 2mmol)，并控溫45-50°C，滴加完后于上述溫度下攪拌反應5h。反應完畢后，將反 應液冰凍2h，抽濾析出的固體，乙醇洗滌2次，石油醚洗滌1次，自然風干后得橙紅色固體 1. 6g，收率 56. 1%。m.p· :219-221Γ ;IR: 0^5 01^)3458(111),3291 ((1),2912(111), 1632(s)， 1559 (s)，1510 (s)，1474 (s)，1414 (s)，1234 (s)，1179 (s)，1114 (s)，1043 (s)，824 (s) !1H-NMR (400MHz，DMS0-d6) : δ I. 31 (t，3H，CH3)，I. 73-1. 84 (m，1H，CH2)，I. 91-1. 95 (m，1H，CH2)，2· 53 -2. 58 (m，1H，CH2)，2. 63-2. 80 (m，3H，CH2)，2. 81-2. 90 (m，1H，CH)，3. 99 (m，2H，CH2-O)，6. 53 (b rs, 2H, NH2), 6. 85 (d, 2H, Ar-H, J = 8. 8Hz), 6. 94 (s, 2H, NH2), 7. 19 (d, 2H, Ar-H, J = 8. 8Hz)； ESI-MS (m/z) :317. 3( [M+H]+) 〇
[0027] 步驟C :7-(4-乙氧基苯基）-5, 6, 7, 8-四氫苯并[4, 5]噻吩并[2, 3-d]嘧 啶-4 (3H)-酮的制備
[0028] 向50mL茄形瓶中加入2-氨基-6-(4-乙氧基苯基）-4, 5, 6, 7-四氫苯并[b]噻 吩-3-甲酰胺I. 0g(3. 2mmol)和甲酰胺5. 7g(126. 4mmol)，于165°C下攪拌反應6h后，冷 卻至室溫，待其析出大量固體后加入異丙醇5mL，于室溫下攪拌lh，抽濾，異丙醇洗滌1次， 自然風干后得棕色固體 〇.7g，收率 66.0%。:239-240°C :11(1^501^)3430(111),292 5 (s)，2880 (s)，1657 (s)，1592 (s)，1511 (s)，1370 (s)，1247(d)，1175 (s)，834 (s) !1H-NMRGO 0MHz，DMS0-d6) : δ I. 31 (t，3H，CH3)，I. 87-1. 94 (m，1H，CH2)，I. 97-2. 03 (m，1H，CH2)，2· 78-2. 86 (m，2H，CH2)，2. 96-3. 01 (m，2H，CH2)，3. 12-3. 18 (m，1H，CH2)，4. 00 (m，2H，CH2-O)，6. 87 (d，2 H, Ar-H, J = 8. 8Hz), 7. 23 (d, 2H, Ar-H, J = 8. 8Hz), 8. 02 (s, 1H, Ar-H), 12. 34 (brs, 1H, NH)； ESI-MS (m/z) : 327. 4 ([M+H]+) 〇
[0029] 步驟D :4-氯-7-(4-乙氧基苯基）-5, 6, 7, 8-四氫苯并[4, 5]噻吩并[2, 3-d]嘧 啶的制備
[0030] 向IOOmL茄形瓶中依次加入7-(4-乙氧基苯基）-5, 6, 7, 8-四氫苯并[4, 5]噻 吩并[2, 3-d]嘧啶-4 (3H)-酮 10.0 g(31. Ommol)和三氯氧磷 30mL(315. 3mmol)，加熱回流 攪拌，待固體全部溶解后，再回流lOmin，減壓蒸干溶劑，得棕黑色油狀粗品。經(jīng)柱