一種頭孢曲松鈉的一鍋式合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種頭孢曲松鈉的一鍋式合成方法，屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢曲松鈉，又稱頭孢三嗪，化學(xué)名稱是（6R，7R) -7-[[ (2-氨基-4-噻唑基）（甲 氧亞氨基）乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[ (1，2, 5, 6-四氫-2-甲基-5, 6-二氧代-1，2, 4-三 嗪-3-基）硫代]甲基]-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半 水合物，分子式為=C18H16N8Na 2O7S3 · 31/2H20 ;分子量為：661. 59,結(jié)構(gòu)式為：
[0004] 頭孢曲松鈉在1978年由瑞士 Roche公司化學(xué)家Refiner研制成功，1982年首次在 瑞士上市，1984年12月21日獲得FDA認(rèn)證，直到1996年其專利期滿后，頭孢曲松鈉開始以 驚人的速度在我國(guó)成長(zhǎng)。目前，頭孢曲松鈉是國(guó)家批準(zhǔn)的22種臨床應(yīng)用的頭孢類抗生素制 劑品種之一。
[0005] 頭孢曲松鈉為半合成的第三代頭孢菌素類抗生素，具有廣譜高效的特性，它對(duì)許 多革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌均有殺菌作用，而且對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的大多數(shù)β -內(nèi) 酰胺酶（青霉素酶和頭孢菌素酶）高度穩(wěn)定，從而增強(qiáng)了其抗菌作用。臨床上廣泛用于對(duì) 它敏感的細(xì)菌所致的呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染（包括腎盂腎炎與淋?。⒏骨桓腥?、盆腔 感染、膽道感染、胃腸道感染、燒傷感染、傷口感染、術(shù)后感染及手術(shù)期感染預(yù)防、皮膚組織 感染、骨和關(guān)節(jié)感染、敗血癥、腦膜炎等的治療，目前已作為治療淋病的第一線藥物。它的臨 床藥理有如下特點(diǎn)：（1)頭孢曲松鈉的殺菌作用主要是抑制細(xì)菌的細(xì)胞壁合成。人體細(xì)胞 無細(xì)胞壁，故不太受其影響，因此相對(duì)毒性較低。（2)抗菌譜廣，對(duì)β -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。（3) 半衰期長(zhǎng)，一次給藥24h均能發(fā)揮抗菌作用。（4)可通過血腦屏障，能用于治療腦膜炎。（5) 在體內(nèi)大部分以原形從膽汁和尿液中排出，對(duì)治療膽道、泌尿感染效果顯著。
[0006] 中國(guó)專利文獻(xiàn)CN104130273A公開了一種頭孢曲松鈉的合成方法，在碳酸二甲酯 和有機(jī)酸（甲磺酸或冰乙酸）的混合溶劑中，用三氟化硼碳酸二甲酯為催化劑將7-ACA和 三嗪環(huán)縮合生成7-ACT，再用四甲基胍為助溶劑使7-ACT與AE活性酯反應(yīng)生成頭孢曲松，最 后加入乙酸鈉成鈉鹽得到頭孢曲松鈉。
[0007] 中國(guó)專利文獻(xiàn)CN102702233提供了一種頭孢曲松鈉的制備方法，以7-ACA和三嗪 環(huán)為原料，在三氟化硼乙腈催化下反應(yīng)，結(jié)晶得到7-ACT。7-ACT和AE活性酯溶解在一元或 二元溶劑體系中，在有機(jī)堿的催化下反應(yīng)，水相中加入成鹽劑和水溶性有機(jī)溶劑析出鈉鹽 得到頭孢曲松鈉。
[0008] 專利文獻(xiàn)W02004037833A1提供了一種頭孢曲松鈉的合成方法，在四氫呋喃和水 的體系中，以7-ACT和AE活性酯為原料，在堿催化下縮合，然后加鈉液得到頭孢曲松鈉。
[0009] 中國(guó)專利文獻(xiàn)CN102559829A中提供了一種頭孢曲松鈉的合成方法，以7-ACT和AE 活性酯為原料，在單一體系二氯甲烷溶媒中，以堿作為催化劑，縮合得到頭孢曲松，進(jìn)而加 入鈉液生成頭孢曲松鈉。
[0010] 以上現(xiàn)有合成頭孢曲松鈉的方法多以7-ACA(7-氨基頭孢烷酸）和三嗪環(huán)為原料 經(jīng)縮合生成7-ACT (7-氨基頭孢三嗪），7-ACT (7-氨基頭孢三嗪）干燥得到中間體；然后用 7-ACT與AE活性酯（2-甲氧亞氨基-2- (2-氨基-4-噻唑基）-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯） 在有機(jī)溶劑中反應(yīng)生成頭孢曲松，加入成鹽劑，最后結(jié)晶出來得到頭孢曲松鈉。以上合成過 程存在以下缺點(diǎn)，1)溶劑毒性大，操作麻煩，成本高，不利于連續(xù)性，大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；2) 操作時(shí)間過長(zhǎng)，容易引起副反應(yīng)生成雜質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量，患者使用時(shí)容易引起過敏等不良 反應(yīng)。3)由于中間體7-ACT的存在，操作人員接觸原料與中間體的機(jī)會(huì)增大，藥品被污染的 幾率增大，操作人員因?yàn)殚L(zhǎng)期接觸引起過敏的幾率也會(huì)增大，對(duì)操作人員的身體造成一定 程度的傷害。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種頭孢曲松鈉的一鍋式合成方法，該合成方 法操作簡(jiǎn)單、污染小、成本低、適于工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。
[0012] 術(shù)語解釋：
[0013] 7-ACA :7_氨基頭孢烷酸，化學(xué)名稱：3_乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮 雜二環(huán)辛-2-烯-2-羧酸，式（I )化合物；
[0014] 7-ACT :7_氨基頭孢三嗪；式（II )化合物；
[0015] TTZ :三嗪環(huán)
[0016] AE活性酯：2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基）-(z)_硫代乙酸苯并噻唑酯。
[0017] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0018] -種頭孢曲松鈉的一鍋式合成方法，包括步驟如下：
[0019] (1)在有機(jī)溶劑A中，式（I )結(jié)構(gòu)的化合物7-ACA與三嗪環(huán)在催化劑的作用下生 成式（II )結(jié)構(gòu)的化合物7-ACT，加水，冷卻降溫，攪拌，靜置分層得到式（II )結(jié)構(gòu)的化合 物7-ACT的有機(jī)溶液；
[0020]
[0021] (2)向式（II )結(jié)構(gòu)的化合物7-ACT的有機(jī)溶液中依次加入有機(jī)溶劑B、抗氧化劑、 水，然后再加入AE活性酯，在有機(jī)堿的作用下進(jìn)一步反應(yīng)，加入成鹽劑成鹽，再經(jīng)過靜置、 萃取、水相脫色、過濾處理后，加入水溶性有機(jī)溶劑C結(jié)晶，洗滌、干燥即得式（III)所示頭 孢曲松鈉。
[0022]
[0023] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（1)中，所述有機(jī)溶劑A為碳原子數(shù)小于5的碳酸酯或羧酸 醋；
[0024] 進(jìn)一步優(yōu)選的，有機(jī)溶劑A為碳酸二甲酯或乙酸乙酯。
[0025] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（1)中，所述的催化劑為三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合物或三氟 化硼乙酸乙酯絡(luò)合物。
[0026] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（1)中，三嗪環(huán)與7-ACA的摩爾比為（1~1. 5) :1，催化劑與 7-ACA的摩爾比為：（1~3) : 1，有機(jī)溶劑A的體積與7-ACA的質(zhì)量比為：(3-8) : 1，單位，ml/ g ;反應(yīng)物溫度為25~35°C，反應(yīng)時(shí)間：10~35min。
[0027] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（1)中，冷卻降溫為降溫至5~10°C，靜置分層后得到的有機(jī) 相再用水洗滌2-3次。
[0028] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（2)中，所述有機(jī)溶劑B為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙 酮中一種或兩種以上混合。
[0029] 本發(fā)明優(yōu)選的，所述抗氧化劑為亞硫酸、焦亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉中一種或兩種 以上混合。
[0030] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（2)中，所述有機(jī)堿為三乙胺、二乙胺或四甲基胍中一種或兩 種以上混合。
[0031] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（2)中，所述成鹽劑為醋酸鈉、二乙基乙酸鈉或碳酸氫鈉中一 種或兩種以上混合。
[0032] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（2)中，所述水溶性有機(jī)溶劑C為碳原子數(shù)小于5的醇、碳原 子數(shù)小于5的酮中的一種或兩種以上混合。
[0033] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的水溶性有機(jī)溶劑C為丙酮、乙醇或正丙醇。
[0034] 本發(fā)明優(yōu)選的，AE活性酯的加入量與7-ACT的摩爾比為（I. 0~1. 5) :1，抗氧化劑 的加入量與7-ACT的質(zhì)量比為（0. 01~0. 10) :1，有機(jī)溶劑B的體積與7-ACT的質(zhì)量比為 (2~7) : 1，水與有機(jī)溶劑B的體積比為1 : (6-9)。
[0035] 本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（2)中，有機(jī)堿與7-ACT的摩爾比為（I. 0~3. 0) :1，反應(yīng)溫 度條件0~5°C。
[0036] 本發(fā)明優(yōu)選的，水溶性有機(jī)溶劑C的體積與7-ACT的質(zhì)量比為（10~25) :1。
[0037] 本發(fā)明優(yōu)選的一個(gè)技術(shù)方案，一種頭孢曲松鈉的一鍋式合成方法，包括步驟如 下：
[0038] (1)將催化劑投入到有機(jī)溶劑A中，攪拌至全溶，加入三嗪環(huán)，7-ACA，控溫25~ 35°C反應(yīng)10~35min，加水，然后降溫至5~10°C，攪拌，靜置分層，得到的有機(jī)相再用水洗 滌2-3次；得到7-ACT的有機(jī)溶液；
[0039] 所述有機(jī)溶劑A為碳酸二甲酯或乙酸乙酯，催化劑為三氟化硼碳酸二甲酯絡(luò)合 物或三氟化硼乙酸乙酯絡(luò)合物。三嗪環(huán)與7-ACA的摩爾比為比為（1~1. 5) :1，催化劑與 7-ACA的摩爾比為：（1~3) : 1，有機(jī)溶劑A的體積與7-ACA的質(zhì)量比為：(3-8) : 1，單位，ml/ g ;
[0040] (2)向7-ACT的有機(jī)溶液中依次加入有機(jī)溶劑B、抗氧化劑、7K，然后再加入AE活 性酯，控溫0~5°C，在有機(jī)堿的作用下進(jìn)一步反應(yīng)，加入成鹽劑成鹽，再經(jīng)過靜置、萃取、水 相脫色、過濾處理后，加入水溶性有機(jī)溶劑C結(jié)晶，洗滌、干燥得頭孢曲松鈉；
[0041] 所述有機(jī)溶劑B為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮中一種或兩種以上混合； 所述抗氧化劑為亞硫酸、焦亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉中一種或兩種以上混合；所述有機(jī)堿為 三乙胺、二乙胺或四甲基胍中一種或兩種以上混合；所述成鹽劑為醋酸鈉、二乙基乙酸鈉或 碳酸氫鈉中一種或兩種以上混合；所述水溶性有機(jī)溶劑C為丙酮、乙醇或正丙醇；AE活性 酯的加入量與7-ACT的摩爾比為（I. 0~1. 5) :1，抗氧化劑的加入量與7-ACT的質(zhì)量比為 (0. 01~0. 10) :1，有機(jī)溶劑B的體積與7-ACT的質(zhì)量比為（2~7) :1 ;有機(jī)堿與7-ACT的 摩爾比為（I. 0~3. 0) :1，水溶性有機(jī)溶劑C的體積與7-ACT的質(zhì)量比為（10~25) :1。
[0042] 本發(fā)明的合成路線如下：
[0043]
[0045] 本發(fā)明具有如下有益效果：
[0046] 1、本發(fā)明所述的頭孢曲松鈉的合成方法采用一鍋式合成法，中間體7-ACT不以固 體形式分離，直接采用7-ACT的有機(jī)溶液來進(jìn)行下一步反應(yīng)合成頭孢曲松鈉，這種一鍋式 合成頭孢曲松鈉的方法可以實(shí)現(xiàn)全程無人工直接接觸物料，全程全溶媒流態(tài)密閉操作，既 能有效確保生產(chǎn)安全，又能避免人員對(duì)中