的溶液中，添加 6(8. 6g, 33. 6mmol)、 KOAc(8. 3g, 84. 2mmol)和PdC12 (dppf) (2. 3g, 2. 8mmol)。利用N2 沖洗該混合物并在N2 氣 氛下在100°C攪拌該混合物16小時(shí)。過濾該混合物、濃縮并通過硅膠色譜（從PE至PE:EA =100:1)純化從而得到7. 5g淺黃色固體。添加PE(8ml)。過濾該混合物從而獲得白色固 體狀的2-[2-(2, 2-二甲基-丙氧基）-5-異丙基-苯基]-4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二氧 雜硼烷。
[0544] 1HNMR(CDC13) :l，03(s，9H)，l，21(d，6H)，l，34(s，12H)，2,85(m，lH)，6,73(d，1H), 7, 22 (m, 1H)，7, 47 (d, 1H)。
[0545] 1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼烷-2-基）-苯基]-2-甲 基-丙-2_醇
[0546]
[0549] 步驟1 :合成（3-溴-4-甲氧基-苯基）_乙酸甲酯（2)
[0550]在冰 / 水浴上，向 1 (9. 7g, 54mmol)和AlCl3(7g, 54mmol)在DCM(lOOmL)中的溶 液中緩慢地添加Br2(9. 4g, 59. 4mmol)。在0°C攪拌該混合物20分鐘并然后傾倒到冰-水 (100mL)中。利用DCM提取該產(chǎn)物。利用飽和Na2S203、鹽水清洗該有機(jī)層，經(jīng)Na2S04干燥并 且過濾。蒸發(fā)溶劑從而獲得無色油狀的產(chǎn)物（12.lg，80% )。
[0551] 步驟2:合成1-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-甲基-丙-2-醇（3)
[0552] 在冰/水浴上，向2(12.lg，47mmol)在THF(lOOmL)中的經(jīng)攪拌的溶液中添加 CH3MgBr(3M溶液在二乙基中，47mL，141mmol)并且在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。將該混 合物重新冷卻至〇°C并緩慢地用飽和氯化銨水溶液淬滅。利用鹽水清洗有機(jī)溶液、經(jīng)硫酸鈉 干燥并濃縮。通過硅膠色譜（從PE:EA= 20:1至PE:EA= 10:1)純化該粗產(chǎn)物從而得到 黃色油狀的3(6g，96% )。
[0553] 步驟3 :合成1_[4_甲氧基_3_ (4, 4, 5, 5_四甲基_[1，3, 2]二氧雜棚燒_2_基）-苯 基]-2-甲基-丙-2-醇
[0554] 向3 (6. 0g，23. 2mmol)在DME(100mL，利用隊(duì)少量脫氣）中的溶液中，添加 5 (7. 5g, 30mmol)、KOAc(6. 7g, 69mmol)和PdCl2 (dppf) (1. 9g, 2. 3mmol)。在N2 氣氛下，在 110°C攪拌該混合物16小時(shí)。過濾該混合物、濃縮并通過硅膠色譜（從PE:EA= 10:1至 PE:EA= 4:1)純化從而獲得白色固體狀的1-[4_甲氧基_3_(4, 4, 5, 5-四甲基- [1，3, 2]二 氧雜硼烷-2-基）_苯基]-2-甲基-丙-2-醇（3. 5g，50% )。
[0555] 1H-匪R(CDC13) :l，22(s，6H) ;l，35(s，12H)，2,71(s，2H)，3,82(s，3H)，6,81(d， 1H) ;7, 25(m，1H), 7, 49(d，1H)。
[0556] 4-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼烷-2-基）-苯基]-2-甲 基-丁 -2-醇
[0557]
[0558] 一般合成方案：
[0559] )
<Jl-l
[0560] 步驟1 :合成3-(4-甲氧基-苯基）_丙酸甲酯（2)
[0561] 向 1 (10. 0g, 60_〇1)和K2C03(21. 0g, 150_〇1)在DMF中的懸浮液中添加 CH3I(26g, 180mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜。添加EA(500m)。用水（150mlx2)和鹽 水（100ml)清洗該混合物。有機(jī)層經(jīng)Na2S04干燥、過濾和濃縮從而獲得黃色油狀2(12. 0g)。
[0562] 步驟2 :合成3_(3_溴-4-甲氧基-苯基）_丙酸甲酯（3)
[0563] 在冰/鹽浴上，向2(12. 0g, 61. 9mmol)在DCM(150ml)中的溶液中添加 A1C13 (8. 3g，61. 9mmol)。然后滴加Br2 (9. 9g，61. 9mmol)。在 0°C攪拌該混合物 20 分鐘。將 該反應(yīng)混合物傾倒到冰/水（200ml)中并利用DCM(150mlx3)提取。利用Na2S203(水溶 液，150ml)和鹽水（150ml)清洗經(jīng)合并的有機(jī)層，經(jīng)Na2S04干燥、過濾并濃縮從而獲得淡黃 色油狀的3(16. 8g)。
[0564] 步驟3 :合成4-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-甲基-丁 -2-醇（4)
[0565] 在冰/水浴上，向3(16. 8g，61. 5mmol)在THF(lOOml)中的溶液中滴加 CH3MgBr(3M，37ml)。然后在室溫下攪拌3小時(shí)。添加NH4C1 (水溶液，150ml)以淬滅該反應(yīng)。 添加EA(300ml)并分離含水層。利用鹽水（150ml)清洗有機(jī)層，經(jīng)Na2S04干燥、過濾、濃縮 并通過硅膠色譜（從PE:EA= 20:1至PE:EA= 8:1)純化從而獲得無色油狀的4 (10. 0g)。
[0566] 步驟4 :合成4_[4_甲氧基-3-(4,4,5,5_四甲基_[1，3,2]二氧雜硼烷-2-基）-苯 基]-2-甲基-丁-2-醇
[0567]向 4(10. 0g, 36. 8mmol)在DME(lOOmL)中的溶液中添加 5(11. 2g, 44.lmmol)、 K0Ac(10. 8g,llOmmol)和PdC12(dppf) (3.lg, 3. 7mmol)。利用N2 沖洗該混合物并在N2 氣氛 下，在100°C攪拌16小時(shí)。過濾該混合物、濃縮并通過硅膠色譜（從PE:EA= 50:1至PE:EA =5:1)純化從而得到8. 7g無色油。添加PE/EA(100:1，40ml)并放置在室溫2天。過濾該 混合物從而獲得白色固體狀的00238 (3. 8g)。
[0568] 1HMMR(CDC13) :1，28(s，6H) ;1，36(s，12H)，1，76(m，2H)，2, 64(m，2H)，3, 81 (s， 3H) ;6, 79 (d，1H)，7, 23 (m，1H)，7, 50 (d，1H)。
[0569] l-[4_甲氧基-3-(4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二氧雜硼烷-2-基）_苯氧基]-2-甲 基-丙-2-醇
[0570] CN105073720A 說明書 60/82 頁
[0571]
[0572]
[0573] 步驟1 :合成1- (3-溴-4-甲氧基-苯氧基）-丙-2-酮（3)
[0574] 向1 (8. 0g, 40mmol)和K2C03(6. 0g, 44mmol)在丙酮中的懸浮液中添加 2 (4. 1g, 44mmo1)。在60°C攪拌該混合物8小時(shí)保持溫和回流。將該混合物傾倒到水 中，利用EA提取。利用鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)Na2S04干燥、過濾以及濃縮從而獲得油狀的 3(12. 8g, 80% ) 〇
[0575] 步驟2 :合成1-(3-溴-4-甲氧基-苯氧基）-2-甲基-丙-2-醇（4)
[0576] 在冰/水浴上，向3(10. 3g, 40mmol)在THF(120mL)中的經(jīng)攪拌的溶液中添加 CH3MgBr(3M溶液在二乙基中，20mL，60mmol)并且在室溫下攪拌該混合物3小時(shí)。然后將該 混合物重新冷卻至〇°C并利用飽和氯化銨水溶液緩慢地淬滅。利用鹽水清洗該有機(jī)溶液，經(jīng) 硫酸鈉干燥并濃縮。通過硅膠色譜（從PE:EA= 10:1至PE:EA= 8:1)純化該粗產(chǎn)物從而 獲得黃色油狀4(7. 2g，92% )。
[0577] 步驟3 :合成1-[4-甲氧基-3- (4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二氧雜硼烷-2-基）-苯 氧基]-2-甲基-丙-2-醇
[0578] 向3 (7. 2g，26. 2mmol)在DME(100mL，利用隊(duì)少量脫氣）中的溶液中添加 5 (8. 0g, 31. 4mmo1)、KOAc(7. 7g，78. 6mmol)和PdCl2 (dppf) (2. 2g，2. 6mmol)。在 110 °C，在 N2氣氛下攪拌該混合物16小時(shí)。過濾該混合物、濃縮并通過硅膠色譜（從PE:EA= 7:1至 ?￡:￡厶=4:1)純化從而獲得白色固體狀的00239(3.18,37%)。
[0579] 1H-匪R:1，33(s，6H)，1，35(s，12H) ;3, 77(s，2H) ;3, 79(s，3H) ;6, 80(d，1H); 6, 95(m，1H) ;7, 24(d，1H)。
[0580] l-[4_甲氧基-3_(4, 4, 5, 5-四甲基_[1，3, 2]二氧雜硼烷-2-基）_苯氧 基]-3, 3-二甲基-丁-2-酮「05811
[0584] 步驟1 :合成1_(3_溴-4-甲氧基-苯氧基）_3, 3-二甲基-丁 -2-酮（3)
[0585] 向 1 (5. 0g，25mmol)和K2C03(3. 8g, 2L5mmol)在丙酮（5〇mL)中的懸浮液中添加 2 (4. 9g, 27. 5mmol)。在60°C攪拌該混合物8小時(shí)同時(shí)保持溫和回流。將該混合物傾倒到 水中，利用EA提取。利用鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng)Na2S04干燥、過濾并濃縮從而獲得無色油狀的 3(7. 4g, 90% )〇
[0586] 步驟2 :合成1-[4-甲氧基-3- (4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二氧雜硼烷-2-基）-苯 氧基]-3, 3-二甲基-丁-2-酮
[0587] 向3 (6. 7g，22. 3mmol)在DME(lOOmL，利用隊(duì)少量脫氣）中的溶液中，添加 4 (6. 3g, 24. 6mmol)、K0Ac(6. 5g, 66. 9mmol)和PdCl2 (dppf) (1. 9g, 2. 23mmol)。在N2氣氛下， 在110°C攪拌該混合物2小時(shí)。過濾該混合物、濃縮并通過硅膠色譜（從PE:EA= 30:1至 PE:EA= 6:1)純化從而獲得白色固體（4. 0g，51% )。
[0588] 1H-NMR(CDC13) ：l,25(s,9H)；1, 34 (s, 12H), 3, 78 (s, 3H), 4, 82 (s, 2H)； 6, 79 (d, 1H) ;6, 97 (m, 1H) ;7, 18 (d, 1H)。
[0589] 2-[4-甲氧基-3-(4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二氧雜硼烷-2-基）_苯基]-2-甲 基-丙臆
[0590]
[0591] -般合成方案：
[0592]
[0593] 步驟1 :合成2-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-甲基-丙腈（2)
[0594] 在0 °C緩慢地將NaH(3. 7g，93mmol)添加到THF(lOOmL)中，然后添加 1 (7g, 31mmol)。在0°C攪拌該溶液1小時(shí)并且然后添加Mel(26. 4g, 186mmol)。在室溫下攪 拌該反應(yīng)混合物過夜。添加水（10mL)并利用EA提取該混合物。利用鹽水清洗有機(jī)層，經(jīng) EA干燥并濃縮從而獲得無色油狀的2 (9g, 85 % )。
[0595] 步驟2 :合成2_[4_甲氧基_3_ (4, 4, 5, 5_四甲基-[1, 3, 2]二氧雜棚燒_2_基）-苯 基]-2-甲基-丙腈
[0596] 向2(7. 8g, 31mmol)在DME(100mL，利用隊(duì)少量脫氣）中的溶液中添加 3 (9. 4g, 37. 2mmol)、KOAc(9.lg, 93mmol)和PdCl2 (dppf) (2. 6g, 3.lmmol)。在N2氣氛下，在 室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)。該混合物經(jīng)過濾、濃縮并通過硅膠色譜純化從而獲得白色固體 (4.lg, 44% )〇
[0597] 1H-NMR(CDC13) ： 1, 36 (s, 12H) , 1, 72 (s, 6H), 3, 84 (s, 3H) , 6, 85 (d, 1H)； 7,51(m, 1H) ;7,68(d, 1H)。
[0598] 類似于在合成實(shí)例中所描述的，制備了在表1中列出的式I示例化合物。
[0599] 表1?式I示例化合物
[0600]
[0601]
[0602]
[0603]
[0604」
[0605]
[0606]
[0607]
[0608]
[06uyj
[0610]
[0611」
[0612] L/1N 丄UDLMO/乙U A *1 * ( U/
[0613]
[0614]
[0615」
[0616]
[0617]
[0618] (1)質(zhì)譜表征；除非另有說明，離子[(M+H)+]的實(shí)測質(zhì)量數(shù)
[0619] (2)在下述藥理學(xué)測試"組織蛋白酶A抑制活性"中所確定的組織蛋白酶A抑制活 性。
[0620] ⑶St.mat為原料。
[0621] 藥理學(xué)測試
[0622] a)組織蛋白酶A抑制活性
[0623] 將重組人組織蛋白酶A(殘基29-480,具有C-末端10-His標(biāo)記；R&D Systems, #1049-SE)用重組人組織蛋白酶L(R&DSystems, #952-CY)來進(jìn)行蛋白水解活 化。簡單來說，將10yg/ml組織蛋白酶A在活化緩沖液（25mM2-(嗎啉-4-基）-乙磺酸 (MES)，pH6. 0,其含5mM二硫蘇糖醇（DTT))中與1yg/ml組織蛋白酶L在37°C孵育15分 鐘。然后通過加入半胱氨酸蛋白酶抑制劑E-64 (N-(反式-環(huán)氧琥珀酰基）-L-亮氨酸-4-胍 基丁酰胺；Sigma-Aldrich，#E3132 ;溶于活化緩沖液/DMS0中）至10yM的終濃度，終止組 織蛋白酶L活性。
[0624] 將活化的組織蛋白酶A在測定緩沖液（25mMMES，pH5. 5,其含5mMDTT)中稀釋 并與測試化合物（溶于含（v/v)3%DMS0的測定緩沖液中）混合，或在對照實(shí)驗(yàn)中，在多重 測定板中與媒介物混合。室溫孵育15分鐘后，接著向所述混合物中加入作為底物的帶N-末 端1^odipyFL(4, 4-二氣-5, 7-二甲基_4_硼雜_3a, 4a_二氮雜-對稱-二環(huán)戊二稀并 苯（s-indacene)_3-丙酰基）標(biāo)記（JPTPeptideTechnologiesGmbH;溶于測定緩沖液 中）的緩激肽。組織蛋白酶A的終濃度是833ng/ml而標(biāo)記緩激肽的終濃度是2yM。室溫 孵育15分鐘后，通過加入終止緩沖液（130mM2- (4- (2-羥基-乙基）-哌嗪-1-基）-乙磺 酸，pH7. 4,其含（vAOO.OlS^^rritOllX-100, 0.13%CoatingReagent3(CaliperLife Sciences)、6. 5%DMS0 和 20yM抑脂酶免疫酮B(Sigma, #E0886))來終止反應(yīng)。
[0625] 然后通過L.abChipR3000DrugDiscoverySystem(12-Sipper-Chip;Caliper LifeSciences)上的微流控毛細(xì)管電泳來分離未解離的底物和產(chǎn)物并通過各峰面積的測 定來定量。通過將產(chǎn)物峰面積除以底物和產(chǎn)物峰面積的總和來計(jì)算底物轉(zhuǎn)換（Substrate turnover)，并由此定量酶活性和測試化合物的抑制作用。由用數(shù)個(gè)濃度的測試化合物觀 察到的組織蛋白酶A活性抑制百分?jǐn)?shù)，計(jì)算抑制濃度IC5。，即產(chǎn)生50%酶活性抑制的濃度。 各種實(shí)施例化合物的IC5。值在表1給出，其中"A"表示小于0. 1yM的1C5。值，〃B"表示 0? 1yM~1yM的1。50值，以及表示1yM~30yM的1C50值。
[0626] B)體內(nèi)抗肥大（antihypertrophic)和腎臟保護(hù)活性
[0627] 可以在例如D0CA-鹽敏感的單側(cè)腎切除大鼠模型中研究本發(fā)明化合物的體內(nèi)藥 理學(xué)活性。簡單來說，在該模型中對150g至200g體重的SpragueDawley大鼠進(jìn)行左腎 的單側(cè)腎切除（UNX)。手術(shù)后以及在接下來的幾周每周開始時(shí)，通過皮下注射對大鼠給予 30mg/kg體重的D0CA(醋酸去氧皮質(zhì)酮）。對以D0CA處理的腎切除大鼠提供含1 %氯化 鈉的飲用水（UNX/D0CA大鼠）。UNX/D0CA大鼠患上高血壓、內(nèi)皮機(jī)能障礙、心肌肥大和纖 維化以及腎功能不全。在由隨機(jī)UNX/D0CA大鼠組成的測試組（UNX/D0CA測試）和安慰劑 組（UNX/D0CA安慰劑）中，用每日劑量測試化合物（例如溶于媒介物的10mg/kg體重的劑 量）或僅用媒介物分別在6a.m.和6p.m.以兩部分給藥通過灌胃對大鼠進(jìn)行口服處理。 在由尚未進(jìn)行UNX和D0CA給藥的動物組成的對照組（對照）中，所述動物接受正常飲用 水并僅用媒介物來處理。處理五周后，經(jīng)尾套法（tailcuffmethod)非侵入地測量收縮 壓（SBP)和心率（HR)。對于蛋白尿和肌酐的測定，通過代謝籠收集24h尿。內(nèi)皮功能在 如以前所描述的離體的胸主動脈環(huán)中進(jìn)行評估（w.Linzetal.，JRAAS(Journalofthe renin-angiotensin-aldosteronesystem)7(2006)，155-161)D作為心肌肥大和纖維化的 度量標(biāo)準(zhǔn)（measure)，在離體的心臟中確定心臟重量、左心室重量和羥基脯氨酸與脯氨酸的 關(guān)系。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理 學(xué)可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學(xué)可接受的溶劑化物， 其中，X為S或O ; D 為 N 或-C(R3)=; R 為 H、（C1-C6)-烷基、（C3-C8)-環(huán)烷基； Rl 為 H、F、C1、CF3、CN、CO-HjO-(C1-C6)-烷基、C0-NR20R21 ;其中 R20 和 R21 彼此獨(dú)立 地為H或（C1-C6)-烷基； R3為H、甲基或乙基； R2為氫或（C「C6-)_烷基； E1SN或-C(R4)=; E2Sn或-C(R5)=; E3為N或-C(R6)=; E4Sn或-C (R7)=;其中 E E4均不是N或E P E2、E3SE4 中的一個(gè)為 N ; R4 為 H 或 O-(C1-C6)-烷基； R5 為 H、F、Cl、CF3、（C「C6)-烷基、（C「C6)-環(huán)烷基； R6 為 H ; R7 為 H; G1SN或-C(R8)=; G2Sn或-C(R9)=; G3SN或-C(Rio)=; G4Sn或-C(Rll)=;其中 G G4均不是NSG PGpG3SG 4 中的一個(gè)為 N ; 或GjPG 4為-C(RlO)=和-C(Rll)=，其中RlO和Rll形成4至7元飽和碳環(huán)或具 有一或兩個(gè)氧原子的雜環(huán)；其任選被（C1-C3)-烷基單或二取代； R8 為 H、F、Cl、（C1-C6)-烷基、0- (C1-C6)-烷基、CF3、-CH2CO-NH 2S OCF 3; R9 為 H、F、Cl、0H、0- (C1-C6)-烷基、CH20H、C0-NH2、（C 1-C6)-烷基、0- (C1-C6)-烷基、CF3 或 OCF3; RlO 為 H、F、Cl、0H、（C1-C6)-烷基、CH20H、C0-0-(C 1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、CN、 O-(C1-C6)-烷基、CF3或 OCF3; Rll 為 H、F、Cl、OH、O-(C1-C6)-烷基、CH20H、CO-(C 1-C6)-甲基、C0_N(R20R21)、 C0-0- (C1-C6)-烷基、CN、（C1-C6)-烷基、0- (C1-C6)-烷基或 OCF3;其中 R20 和 R21 彼此獨(dú)立 地為H或（C1-C3)-烷基或與它們所連接的氮一起形成5或6元飽和環(huán)。2. 權(quán)利要求1的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合 物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學(xué)可接受的溶劑化物，其中 R2為氫。3. 權(quán)利要求1和2中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形 式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學(xué)可接受的 溶劑化物，其中 R為氫、甲基或乙基； Rl 為 H、F、Cl、CF3、CN、CO-H、CO-甲基、C0-NH2、CO-N(CH3) 2; R2為氫； R4為H或0-甲基； 尺5為!^、(：1、0?3、（(：1-(：6)-烷基、環(huán)丙基 ； 尺8為!1、卩、(：1、甲基、0-甲基、0卩3或(^卩3; R9 為 H、F、Cl、OH、0-丙基、CH20H、CO-NH2、甲基、0-甲基、CF3S OCF 3; RlO為H、F、Cl、0H、異丙基、叔丁基、CH20H、C0-0-甲基、SO2-甲基、CN、甲基、0-甲基、 CF3或 OCF3; Rll為H、F、C1、0H、0-甲基、0-異丙基、CH20H、C0-甲基、CO-N(甲基）2、C0-吡咯烷基、 C0-0-甲基、CN、甲基或OCF3。4. 權(quán)利要求1~3中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形 式的混合物的式I化合物，或其生理學(xué)可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學(xué)可接受的 溶劑化物，其中 GjPG 4為- C(RlO)=和- C(Rll)=，其中RlO和Rll形成5或6元飽和碳環(huán)或具有 一或兩個(gè)氧原子的雜環(huán)；其任選被鹵素和/或（C1-C3)-烷基單或二取代。5. 呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I-I或I-Il化合物， 或其生理學(xué)可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學(xué)可接受的溶劑化物，其中其中基團(tuán)D、R、RU R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rll如權(quán)利要求1~4中的式I化 合物中所定義，其中 G# -C(R8)=; 62為-C(R9)=; 63為-C(RlO)=; 〇4為-C(Rll)=。6. 權(quán)利要求1~5中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)可接受的鹽或它們中的 任一種的生理學(xué)可接受的溶劑化物，其用作藥物。7. 藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1~5中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其 生理學(xué)可接受的鹽或它們中的任一種的生理學(xué)可接受的溶劑化物以及藥用載體。8. 權(quán)利要求1~5中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)可接受的鹽或它們中的 任一種的生理學(xué)可接受的溶劑化物在制備用于治療以下疾病或用于心臟保護(hù)或腎臟保護(hù) 或用作利尿劑（單獨(dú)治療或與確定的利尿劑組合治療）的藥物中的用途，所述疾病為：心力 衰竭、充血性心力衰竭、心肌病、心肌梗塞、左心室功能障礙、心臟肥大、瓣膜性心臟病、高血 壓、動脈粥樣硬化、周圍動脈閉塞性疾病、再狹窄、血管滲透性障礙、水腫治療、血栓形成、類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腎衰竭、囊性纖維化、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、免疫 性疾病、糖尿病并發(fā)癥、纖維化疾病、疼痛、缺血或再灌注損傷或神經(jīng)變性疾病。9. 權(quán)利要求1~5中任意一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物或其生理學(xué)可接受的鹽或它們中的 任一種的生理學(xué)可接受的溶劑化物在制備用于治療心房顫動的藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I化合物，其中X、R、R1、R2、D、E1、E2、E3、E4、G1、G2、G3和G4具有權(quán)利要求中所指明的含義，所述化合物是有價(jià)值的藥用活性化合物。所述化合物是蛋白酶組織蛋白酶A的抑制劑，并用于如下疾病的治療：如動脈粥樣硬化、心力衰竭、腎臟病、肝病或炎性疾病。此外，本發(fā)明涉及式I化合物的制備方法、它們的用途和包含它們的藥物組合物。
【IPC分類】A61P19/02, A61K31/426, A61P11/08, A61P23/00, C07D271/10, A61P9/00, C07D263/32, C07D413/10, C07D277/30
【公開號】CN105073720
【申請?zhí)枴緾N201480018543
【發(fā)明人】S·拉夫, T·薩多斯基, K·沃思, H·施魯?shù)? C·布寧, C·卡盧斯, H·斯特羅貝爾, H·韋蘭
【申請人】賽諾菲
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2014年3月26日
【公告號】CA2908325A1, US9199947, US20140296239, WO2014154727A1