>[0032] 把上述有機(jī)鹽溶液轉(zhuǎn)移至2L高壓釜中，添加順、反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸混合物 總重量〇. 05的金屬納米催化劑，于210°C，I. 8MPa下進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)24小時(shí)；
[0033] 異構(gòu)化反應(yīng)結(jié)束后，常壓下于20°C用磷酸中和至pH為7,得到順、反式-4-氨基環(huán) 己烷甲酸水溶液，HPLC監(jiān)控反應(yīng)液中順-4-氨基環(huán)己烷甲酸與反-4-氨基環(huán)己烷甲酸摩爾 比為8 :95 ;水溶液升溫至50°C，然后滴加1，4-二氧六環(huán)至溶液成渾濁，在50°C下養(yǎng)晶老化 0. 5h，然后在3h內(nèi)勻速降溫至10°C，并在10°C析晶3h后抽濾得高純度反式-4-氨基環(huán)己 烷甲酸，反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸純度為98. 6 %，收率82 %。
[0034] 金屬納米催化劑制備方法同實(shí)施例1。
[0035] 實(shí)施例3
[0036] 向反應(yīng)瓶中加入143. 2g順、反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸（其中反式異構(gòu)體與順式異 構(gòu)體為1 :3)，8倍順、反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸體積比的水，1. 5倍順、反式-4-氨基環(huán)己烷 甲酸摩爾量的4-二甲氨基吡啶，40°C成鹽Ih得順、反式-4-氨基環(huán)幾烷甲酸的有機(jī)鹽溶 液；
[0037] 把上述有機(jī)鹽溶液轉(zhuǎn)移至2L高壓釜中，添加順、反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸混合物 總重量0. 04的金屬納米催化劑，于160°C，I. 3MPa下進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)20小時(shí)；
[0038] 異構(gòu)化反應(yīng)結(jié)束后，常壓下于30°C用鹽酸中和至pH為6,得到順、反式-4-氨基環(huán) 己烷甲酸水溶液，HPLC監(jiān)控反應(yīng)液中順-4-氨基環(huán)己烷甲酸與反-4-氨基環(huán)己烷甲酸摩爾 比為5 :95 ;所得水溶液升溫至50°C，然后滴加1，4_二氧六環(huán)至溶液成渾濁，在50°C下養(yǎng)晶 老化0. 5h，然后在3h內(nèi)勻速降溫至10°C，并在10°C析晶3h后抽濾得高純度反式-4-氨基 環(huán)己烷甲酸，反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸純度98 %，收率78 %。
[0039] 金屬納米催化劑制備方法同實(shí)施例1。
[0040] 實(shí)施例4
[0041] 向反應(yīng)瓶中加入143. 2g順、反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸（其中反式異構(gòu)體與順式異 構(gòu)體為1 :4)，8倍順、反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸體積比的水，I. 0倍順、反式-4-氨基環(huán)己烷 甲酸摩爾量的4-二甲氨基吡啶，30°C成鹽0. 5得順、反式-4-氨基環(huán)幾烷甲酸的有機(jī)鹽溶 液；
[0042] 把上述有機(jī)鹽溶液轉(zhuǎn)移至2L高壓釜中，添加順、反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸混合物 總重量0. 04的金屬納米催化劑，于180°C，1.0 MPa下進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)20小時(shí)；
[0043] 異構(gòu)化反應(yīng)結(jié)束后，常壓下于20°C用硝酸中和至pH為6,得到順、反式-4-氨基環(huán) 己烷甲酸水溶液，HPLC監(jiān)控反應(yīng)液中順-4-氨基環(huán)己烷甲酸與反-4-氨基環(huán)己烷甲酸摩爾 比為3 :95 ;所得水溶液升溫至50°C，然后滴加1，4_二氧六環(huán)至溶液成渾濁，在50°C下養(yǎng)晶 老化0. 5h，然后在3h內(nèi)勻速降溫至10°C，并在10°C析晶3h后抽濾得高純度反式-4-氨基 環(huán)己烷甲酸，反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸純度為98. 5 %，收率81 %。
[0044] 金屬納米催化劑制備方法同實(shí)施例1。
[0045] 實(shí)施例5
[0046] 向反應(yīng)瓶中加入143. 2g順、反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸（其中反式異構(gòu)體與順式異 構(gòu)體為1 :4)，8倍順、反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸體積比的水，1. 3倍順、反式-4-氨基環(huán)己烷 甲酸摩爾量的吡啶，30-40°C成鹽0. 5-lh得順、反式-4-氨基環(huán)幾烷甲酸的有機(jī)鹽溶液；
[0047] 把上述有機(jī)鹽溶液轉(zhuǎn)移至2L高壓釜中，添加順、反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸混合物 總重量0. 03的金屬納米催化劑，于160°C，0. 9MPa下進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)24小時(shí)；
[0048] 異構(gòu)化反應(yīng)結(jié)束后，常壓下于30°C用硼酸中和至pH為7,得到順、反式-4-氨基環(huán) 己烷甲酸水溶液，HPLC監(jiān)控反應(yīng)液中順-4-氨基環(huán)己烷甲酸與反-4-氨基環(huán)己烷甲酸摩爾 比為5 :95 ;所得水溶液升溫至50°C，然后滴加1，4_二氧六環(huán)至溶液成渾濁，在50°C下養(yǎng)晶 老化0. 5h，然后在3h內(nèi)勻速降溫至10°C，并在10°C析晶3h后抽濾得高純度反式-4-氨基 環(huán)己烷甲酸，反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸純度為98 %，收率75 %。
[0049] 金屬納米催化劑制備方法同實(shí)施例1。
[0050] 本發(fā)明不限于上述實(shí)施例，凡依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對上述實(shí)施例作的任何簡 單、等同變化或修飾，均屬于本發(fā)明技術(shù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備反式-4-(叔丁氧羰基氨基）環(huán)己甲酸中間體異構(gòu)化的方法，包括以下步 驟： 1) 成鹽工序：以水為溶劑，在有機(jī)堿的作用下，順、反式-4-氨基環(huán)幾烷甲酸混合物在 30-40°C成鹽0. 5-lh得順、反式-4-氨基環(huán)幾烷甲酸的有機(jī)鹽溶液，所述順、反式-4-氨基 環(huán)己烷甲酸混合物中順-4-氨基環(huán)己烷甲酸與反-4-氨基環(huán)己烷甲酸摩爾比為80~20 : 20 ;有機(jī)堿選自N，N-二甲基甲酰胺、三乙胺，三乙烯二胺、1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、 1，5-二氮雜雙環(huán)[4. 3. 0]-5_壬烯、2, 4, 6-三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基嗎 啉、四甲基乙二胺、環(huán)己胺中的任一種，有機(jī)堿用量為順、反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸的摩爾 量的0. 1~2. 0倍； 2) 異構(gòu)化工序：把步驟1)中的有機(jī)鹽溶液轉(zhuǎn)移至高壓釜中，添加金屬納米催化劑，于 160~210°C，0. 9~I. 8MPa下進(jìn)行異構(gòu)化反應(yīng)17~24小時(shí)；金屬納米催化劑用量為順、 反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸混合物總重量的0. 03-0. 05 ; 3) 中和工序：步驟2)異構(gòu)化反應(yīng)結(jié)束后，常壓下于10-40°C用酸中和至pH為6-8,得到 順、反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸水溶液，HPLC監(jiān)控反應(yīng)液中順-4-氨基環(huán)己烷甲酸與反-4-氨 基環(huán)己烷甲酸摩爾比為1-10 :95,所述酸為硫酸、磷酸、硼酸、鹽酸、硝酸中的任一種； 4) 后處理工序：步驟3)所得pH為6-8的水溶液升溫至50°C，然后滴加1，4-二氧六環(huán) 至溶液成渾濁，在50°C下養(yǎng)晶老化0. 5h，然后在3h內(nèi)勻速降溫至10°C，并在10°C析晶3h 后抽濾得高純度反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸，反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸純度大于98% ; 步驟2)中所述金屬納米催化劑為乙酰丙酮錳與氫氧化鋇的混合物，粒徑為100-200納 米，其中錳離子與鋇離子摩爾比為1:3. 5,由以下制備方法制備而成：將乙酰丙酮錳溶于丙 酮和石油醚的混合溶劑中，升溫至回流，然后滴加IN的氫氧化鋇水溶液，滴加結(jié)束后自然 冷卻至室溫析晶，待溶液變渾濁時(shí)開啟超聲，維持超聲3h后抽濾得粒徑為10-30微米的催 化劑，后經(jīng)球磨機(jī)粉碎至粒徑為100-200納米的金屬納米催化劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備反式-4-(叔丁氧羰基氨基）環(huán)己甲酸中間體異 構(gòu)化的方法，其特征在于：步驟1)成鹽工序中，有機(jī)堿選自吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)十一 碳 -7_稀、4-二甲氨基R比啶。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備反式-4-(叔丁氧羰基氨基）環(huán)己甲酸中間體異構(gòu) 化的方法，其特征在于：步驟3)中和工序中酸選自磷酸、鹽酸、硫酸中任意一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備反式-4-(叔丁氧羰基氨基）環(huán)己甲酸中間體異構(gòu) 化的方法，其特征在于：步驟1)成鹽工序中，有機(jī)堿用量為順、反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸的 摩爾量的I. 0~2. 0倍。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備反式-4-(叔丁氧羰基氨基)環(huán)己甲酸中間體異構(gòu)化的方法，采取成鹽工序、異構(gòu)化、中和、后處理工序，使制備出的反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸純度高達(dá)98％以上。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)1)副反應(yīng)少，制得的產(chǎn)物反式純度高，反式異構(gòu)體純度從25％大幅提高至98％；2)用水做溶劑，代替文獻(xiàn)報(bào)道的高沸點(diǎn)溶劑，更加綠色環(huán)保；3)催化堿用量少、能夠回收套用，產(chǎn)生的固廢少，污染少，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07C227/18, C07C229/48
【公開號(hào)】CN105085296
【申請?zhí)枴緾N201510570361
【發(fā)明人】朱建民, 蘇文杰, 王學(xué)成
【申請人】常州齊暉藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年9月9日