一種酰胺類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種酰胺類化合物的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其是醫(yī)藥 中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 酰胺類結(jié)構(gòu)片段廣泛存在于藥物化合物、功能材料之中，也是一種常見的合成原 料或中間體，其在工業(yè)生產(chǎn)與應(yīng)用中具有重要意義。因此，研究酰胺類化合物的合成方法是 十分有必要的。
[0003] 羰基的插入反應(yīng)是用于制備羰基化合物的常用方法，其具有普遍的應(yīng)用價(jià)值。迄 今到目前為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開了多種有關(guān)羰基化合物的合成方法，例如：
[0004] Tomoyuki Saeki 等（"Boron Trifluoride Induced Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reaction of I-Aryltriazenes with Areneboronic Acids'，，Organic Letters, 2004, 6, 617-619)報(bào)道了一種三氟化硼誘導(dǎo)的、鈀催化的反應(yīng)工藝，其反應(yīng)式如 下：
[0005]
[0006] Wu Xiaofeng 等("Development of a General Palladium-Catalyzed Carbonylative Heck Reaction of Aryl Halides''，J.Am.Chem. Soc.，2010, 132, 14596-14602)報(bào)道了一種鈀催化的、由芳基鹵化合物制備羰基化合物的方 法，其反應(yīng)式如下：
[0007]
[0008] 然而，這些方法并非是用于制備酰胺類化合物的方法。
[0009] 基于芳基三氮烯類化合物易制備、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明欲采用芳基三氮烯為 原料，結(jié)合羰基插入反應(yīng)而設(shè)計(jì)一種酰胺類化合物的合成方法。通過對(duì)催化化學(xué)的多年研 究，本發(fā)明篩選出合適的催化劑、助劑等試劑成分，并最終實(shí)現(xiàn)了酰胺類化合物的高產(chǎn)率合 成，具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動(dòng)后，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種式（II)所示酰胺類化合物的合成 方法，所述方法包括：在氮?dú)夥諊?，向高壓反?yīng)釜的有機(jī)溶劑中加入下式（I)化合物、催 化劑、助劑和活化劑，室溫下攪拌混合20-30分鐘，然后通入CO置換氮?dú)?，升溫?0-60°C 并保持壓力為4-6bar的CO環(huán)境，攪拌反應(yīng)4-6小時(shí)，反應(yīng)完畢后釋放壓力，將反應(yīng)體系過 濾，濾液用飽和食鹽水充分振蕩，然后用丙酮萃取2-3次，合并有機(jī)相，真空濃縮，殘余物經(jīng) 硅膠柱純化，從而得到所述式（II)化合物，反應(yīng)式如下：
[0012]
[0013] 其中，R1選自H、C「C6烷基、C「(：6烷氧基或鹵素；
[0014] R2、R3各自獨(dú)立地選自C ^C6烷基，或者R2、R3與連接的N原子一起形成3-9元含氮 雜環(huán)。
[0015] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0016] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-Cf^氧基是指上述定義的" C「(：6烷基"與0 原子相連后的基團(tuán)。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為 F、Cl、Br 或 I。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為有機(jī)鈀化合物與有機(jī)鐵化合物組成 的雙組分催化劑，其中，有機(jī)鈀化合物與有機(jī)鐵化合物的摩爾比為1:2-3,例如可為1: 2、 1:2. 5 或 1:3〇
[0019] 其中，所述有機(jī)鈀化合物為Pd(0Ac)2(乙酸鈀）、Pd(TFA)2(三氟乙酸 鈀）、Pd2(Clba)3(三（二亞芐基丙酮）二鈀）、Pd(Clba)2(雙（二亞芐基丙酮）鈀）、 (八4&?1108)#(1(：12(二叔丁基-(4-二甲氨基苯基）膦二氯化鈀、？(1(??113)2(：12(二（三苯基 膦）二氯化鈀）中的任何一種，最優(yōu)選為（A_taPhos)2PdCl2。
[0020] 其中，所述有機(jī)鐵化合物為乙?；F、乙酰丙酮鐵（Fe (acac)3)、環(huán)辛四烯三 羰基鐵中的任意一種，最優(yōu)選為環(huán)辛四烯三羰基鐵。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為2-氟苯基硼酸頻那醇酯、三乙醇胺硼酸 酯或硼酸三環(huán)己基酯中的任意一種，最優(yōu)選為2-氟苯基硼酸頻那醇酯。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述活化劑為三氟甲磺酸鹽，具體為三氟甲磺酸鈰 (Ce(0Tf) 3)、三氟甲磺酸鐿（Yb(OTf)3)或三氟甲磺酸鑭（La(OTf)3)中的任意一種，最優(yōu)選 為三氟甲磺酸鈰（Ce (OTf) 3)。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為DMF (N，N-二甲基甲酰胺）、DMSO (二 甲基亞砜）、甲苯、苯、乙醇、乙腈中的任意一種或任意多種的混合物，最優(yōu)選為DMSO與乙腈 的混合物，其中DMSO與乙腈的體積比為1: 2。
[0024] 其中，該溶劑的用量并沒有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)行合適的選擇與確 定，例如根據(jù)方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理而進(jìn)行合適的選擇。
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的硅膠柱純化屬于有機(jī)合成領(lǐng)域中的常 規(guī)技術(shù)手段，例如可采用適當(dāng)粒度的硅膠（如200-300目或300-400目），并可使用合適的 洗脫液（例如乙酸乙酯、丙酮、氯仿、石油醚等或它們的混合物），這些都是公知技術(shù)，在此 不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0026] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式⑴化合物與催化劑的摩爾比為 1:0. 03-0. 06,即所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的有機(jī)鈀化合物和有機(jī) 鐵化合物的總摩爾用量的比為1:0. 03-0. 06,例如可為1:0. 03、1:0. 04、1:0. 05或1:0. 06。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0. 06-0. 1， 例如可為 1:0. 06、1:0. 08 或 1:0. 1。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與活化劑的摩爾比為1:0. 1-0. 2， 例如可為 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0029] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種酰胺類化合物的合成方法，該方法通過合適催化劑、 助劑、活化劑和有機(jī)溶劑的選擇與組合使用，從而可以高產(chǎn)率、低壓力獲得目的產(chǎn)物，在有 機(jī)合成領(lǐng)域，尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 下面通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0031] 實(shí)施例1
[0032]
[0033] 在氮?dú)夥諊?，向高壓反?yīng)釜的適量有機(jī)溶劑（體積比為1:2的DMSO與乙腈的混 合物）中加入IOOmmol式⑴化合物、3mmol催化劑（為lmmol(A-taPhos) 2PdCl2與2mmol環(huán) 辛四烯三羰基鐵的混合物）、6mmol助劑2-氟苯基硼酸頻那醇酯和IOmmol活化劑Ce (OTf) 3， 將所得反應(yīng)體系在室溫下攪拌混合20分鐘，然后通入CO置換氮?dú)猓郎刂?0°C并保持壓力 為4bar的CO環(huán)境，攪拌反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完畢后釋放壓力，將反應(yīng)體系過濾，濾液用飽和食 鹽水充分振蕩，然后用丙酮萃取2-3次，合并有機(jī)相，真空濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱純化，從而 得上式（II)化合物（其中，Et為乙基），產(chǎn)率為95. 7%。
[0034]1H NMR (CDCl3, 400MHz) : S 7. 35-7. 17 (m，4H)，3. 46 (s，2H)，3. 18 (s，2H)，1. 29-0. 89 (m，6H) 〇
[0035] 13C NMR(75MHz, CDCl3): 8 170. 2,135. 5,135. 3,128. 7,127. 5,43. 3, 39. 4,14.1,12. 9〇
[0036] 實(shí)施例2
[0037]
[0038] 在氮?dú)夥諊拢蚋邏悍磻?yīng)釜的適量有機(jī)溶劑（體積比為1:2的DMSO與乙腈的 混合物）中加入IOOmmol式⑴化合物、 5mm〇l催化劑（為I. 5mmol(A-taPhos)2PdCl2與 3. 5mmol環(huán)辛四稀三羰基鐵的混合物）、8mmol助劑2-氟苯基硼酸頻那醇酯和15mmol活 化劑Ce (OTf) 3，將所得反應(yīng)體系在室溫下攪拌混合25分鐘，然后通入CO置換氮?dú)?，升溫?55°C并保持壓力為5bar的CO環(huán)境，攪拌反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)完畢后釋放壓力，將反應(yīng)體系過 濾，濾液用飽和食鹽水充分振蕩，然后用丙酮萃取2-3次，合并有機(jī)相，真空濃縮，殘余物經(jīng) 硅膠柱純化，從而得上式（II)化合物（其中，Et為乙基、Me為甲基），產(chǎn)率為95. 9%。
[0039]1H NMR (CDCl3, 400MHz) : S 7. 25-7. 06 (m，4H)，3. 82-3. 19 (m，2H)，3. 07 (q，J = 7. IHz ，2H)，I. 25-1. 13 (m，3H)，I. 03-0. 92 (m，3H)。
[0040] 13CNMR(75MHz,CDCl3): 8 170. 6,136. 6,133. 4,130.1,128. 3,125. 4,125. 2,42. 4, 38. 4,18. 6,13 ? 8,12. 5〇
[0041] 實(shí)施例3
[0042]
[0043] 在氮?dú)夥諊拢蚋邏悍磻?yīng)釜的適量有機(jī)溶劑（體積比為1:2的DMSO與乙腈的 混合物）中加入IOOmmol式⑴化合物、 6Himol催化劑（為I. 5mmol(A-taPhos)2PdCl2與 4. 5mmol環(huán)辛四稀三羰基鐵的混合物）UOmmol助劑2-氟苯基硼酸頻那醇酯和20mmol活 化劑Ce (OTf) 3，將所得反應(yīng)體系在室溫下攪拌混合30分鐘，然后通入CO置換氮?dú)?，升溫?60°C并保持壓力為6bar的CO環(huán)境，攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完畢后釋放壓力，將反應(yīng)體系過 濾，濾液用飽和食鹽水充分振蕩，然后用丙酮萃取2-3次，合并有機(jī)相，真空濃縮，殘余物經(jīng) 硅膠柱純化，從而得上式（II)化合物，產(chǎn)率為95. 6%。
[0044]1H NMR(O)Cl3, 400MHz) : S 7. 46-7. 31 (m，2H)，7. 13-6. 98 (m，2H)，3. 84-3. 5 (m，2H)， 3. 47-3. 13 (m，2H)，I. 79-1. 37 (m，6H) 〇<