劑等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學領域的常規(guī)方法制備。
[0126] 所述藥物可利用各種給藥途徑給藥，包括但不限于口服、吸入、直腸、透皮，經粘膜 腸內給藥，以及皮下、肌肉或靜脈注射給藥。本發(fā)明所示結構的化合物或其藥學上可接受的 水合物或藥物復合物，可以單獨給藥，或與其他已知糖尿病治療、抗病毒、抗菌和抗腫瘤藥 物一起給藥。
[0127] 以下將通過實施例對本發(fā)明進行詳細描述。
[0128] 制備例1
[0129]
[0130] (1)在冰水浴下，向IL干燥甲醇中逐滴加入乙酰氯（25mL，0. 35mol)，加畢保持lh。 加入D-阿拉伯糖（式（3-1-1)，150g，lmol)，保持在KTC以下反應直至原料消失，以碳酸氫 鈉中和至中性，過濾去除無機鹽，蒸干溶劑得到182gD-呋喃阿拉伯糖甲苷（式（3-1-2))， 直接用于下步反應。
[0131] (2)將步驟⑴所得的甲苷粗產物（Imol)溶解于干燥的N，N_二甲基甲酰胺 (300mL)中，并逐滴滴加到含60重量％的氫化鈉（160g，4mol)的四氫呋喃（700mL)和 N，N-二甲基甲酰胺混合溶劑（200mL)中，加畢攪拌lh，加入TBAI (3g，8. Immol)，然后逐滴加 入溴化芐（392mL，3. 3mol)，加畢反應5min，滴加飽和氯化銨溶液淬滅反應，加入I. 5L水，以 乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，減壓蒸干溶劑，得到480g粗產物2, 3, 5-0-三芐基-D-呋 喃阿拉伯糖甲苷（式（3-1-3))，直接投下步反應。
[0132] (3)將步驟⑵所得的粗產物2, 3, 5-0-三芐基-D-呋喃阿拉伯糖甲苷溶解到 400mL的80重量％的乙酸水溶液中，加入二氧六環(huán)（400mL)和IN的H 2S04(400mL)，在95°C 左右下反應直至原料幾乎完全消失，蒸除二氧六環(huán)和乙酸，加入水（500mL)，以乙酸乙酯萃 取三次，合并有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液調PH值至8左右，分離有機相，水相以乙酸乙 酯萃取一次，合并有機相，以無水硫酸鎂干燥，減壓蒸干溶劑，粗產物過柱，所得353g半縮 醛2, 3, 5-0-三芐基-D-呋喃阿拉伯糖（式（3-1-4))直接投下步反應。
[0133] (4)將步驟（3)過柱所得半縮醛產物（150g，0. 36mol)溶于600mL甲苯中，加 入NH2OTBS (100g，0. 61mol)、0. 2mmol的對甲苯磺酸吡啶鹽和5g的無水硫酸鎂，直接置于 100°C油浴中反應lh。原料已反應完，自然降溫至室溫，水洗（2X200mL)，水相以乙酸乙酯 (50mL)萃取一次，合并有機相，減壓蒸除有機相，所得202g肟醚粗產物（式（3-1-5))直接 用于下步反應。
[0134] (5)將步驟⑷所得肟醚粗產物式（3-1-5)、三苯基膦（291g，I. Ilmol)、咪唑 (75.6g，l. Ilmol)和碘單質（209g，0.82mol)加入1.5L甲苯中，加熱至沸騰，反應2h后TLC 顯示原料已反應完，自然冷卻至室溫，加入等體積的飽和碳酸氫鈉水溶液，攪拌5min，然后 分批加入碘單質至甲苯層呈紫色。繼續(xù)攪拌lOmin，加入飽和硫代硫酸鈉水溶液處理多余的 碘，分液。水相以乙酸乙酯/石油醚（體積比1:1)混合溶劑萃取兩次，合并有機相，蒸除大 部分溶劑，拌硅膠過柱，所得179g碘代粗產物（式（3-1-6))直接用于下步反應。
[0135] (6)將步驟（5)所得碘代粗產物溶于四氫呋喃（300mL)中，冰水浴冷卻下加入四丁 基氟化銨（52. 3g，0. 2mol)，反應15min，TLC顯示原料已反應完。水洗（2X200mL)，水相以 乙酸乙酯萃取（2 X IOOmL)，合并有機相，減壓蒸除溶劑，得117g紅褐色粗產物，直接用于下 步反應。
[0136] (7)先將碳酸氫鈉（33. 6g，0? 4mol)加入鹽酸輕胺（27. 8g，0? 4mol)的水（75mL) 溶液中，加料過程中能觀察到大量氣泡產生。往其中加入步驟（6)所得的粗產物的乙醇 (300mL)溶液，室溫反應2h，然后在65°C下反應48h。停止反應，減壓濃縮反應液，然后往 混合液中加入乙酸乙酯和水，萃取分層，合并有機相，無水硫酸鎂干燥、濃縮得黃色油狀物。 拌硅膠過快速柱，所得粗產物在乙酸乙酯/石油醚（體積比為1 :2)中重結晶，得42. Ig 硝酮產物式（3-1)，四步反應總產率為28%。硝酮式（3-1) :Mp :88-90°C ;[a ]D=-45(c 0? 4, CHCl3) ; S H (300MHz ;CDC13) 7. 38-7. 28 (m，15H)，6. 92 (d，1H，J = I. 6Hz)，4. 69 (t，1H，J =2.0Hz) ,4.59 (ABQ，2H，J = 12.0Hz) ,4.58 (s，2H) ,4.57 (s，2H) ,4.40 (dd，lH，J = 3. 2Hz, 2. 4Hz), 4. 08 (dd, 2H, J = 9. 7Hz, 5. 0Hz), 4. 05-4. 00 (m, 1H), 3. 79 (dd, 1H, J = 11. 6Hz, 2. 2Hz) ; S c(75MHz ;CDC13) 132. 9, 128. 6, 128. 6, 128. 4, 128. 2, 128. I, 128. 0, 127. 9 ,127. 8, 127. 7, 82. 8, 80. 4, 77. 5, 73. 5, 71. 9, 71. 7, 66. l〇
[0137] 制備例2
[0138]
[0139] 根據(jù)制備例1所述的方法，所不同的是，步驟（1)中采用D-木糖（式（3-2-1))代 替D-阿拉伯糖作為起始原料。并且，步驟（5)和（6)有所不同，如下：
[0140] 步驟（5)的操作為：將步驟（4)所得肟醚粗產物式（3-2-5)(約0. 33mol)溶于二 氯甲烷（I5OmL)中，加入吡啶（5〇mL，0.62mol)和甲烷磺酰氯（ 2611^，0.33111〇1)，在25°(：下反 應2h至反應完全，加入鹽酸水溶液（lmol/L)淬滅該反應，并經過萃取，合并有機相，濃縮， 得230g粗產物（式（3-2-6))直接用于下步反應。
[0141] 步驟（6)的操作為：步驟（5)所得粗產物（式（3-2-6))(約0? 33mol)溶于四氫 呋喃（500mL)中，加入對甲基苯磺酸（63. 33g，0. 33mol)和37重量％甲醛水溶液（80mL)， 在25°C下攪拌直到原料完全消失，加入乙酸乙酯和水后，進行萃取，合并有機相，濃縮，所得 175g粗產物。
[0142] 最終制得116. 8g硝酮產物式（3-2)，四步反應總產率為63%。硝酮式（3-2) :Mp : 90_9rc ;[a ]D= +45(C 0? 4, CHCl 3) ; Sh(300MHz;CDC13)7. 38-7. 26(m，15H)，6. 91(d，1H，J =I. 9Hz), 4. 69-4. 67 (m, 1H), 4. 64-4. 46 (m, 6H), 4. 39 (dd, 1H, J = 3. 2Hz, 2. 2Hz), 4. 10-4. 0 4 (m, 2H)，3. 78 (dd, 1H, J = 3. 2Hz, 2. 2Hz) ; S c (75MHz ;CDC13) 132. 9, 128. 6, 128. 6, 128. 4, 12 8. 2, 128. I, 128. 0, 127. 9, 127. 8, 127. 7, 82. 8, 80. 4, 77. 5, 73. 5, 71. 9, 71. 7, 66. l〇
[0143] 制備例3
[0145] 根據(jù)制備例2所述的方法，所不同的是，步驟（1)采用90g D-核糖（式（3-3-1)) 代替D-木糖作為起始原料，從而制得75. 2g硝酮產物式（3-3)，四步反應總產率為46%。硝 酮式（3-3) :1^:83-851^41=+60((3 1. 0, CH2Cl2) ; Sh(300MHz;CDC13) S 7. 40-7. 20 (m， 15H), 6. 86 (s, 1H, H-2), 4. 76 - 4. 65 (m, 3H), 4. 61 - 4. 51 (m, 4H), 4. 44 - 4. 33 (m, 1H), 4. 22 - 4. 00 (m，3H) ;13C NMR (75MHz，CDCl3) S 137. 9, 137. 5, 137. 3, 132. 7, 128. 6, 128. 5, 128. 4, 128 ? 1，128. 0, 127. 9, 127. 7, 76. 9, 74. 6, 74. 2, 73. 6, 73. 2, 72. 6, 66. 7。
[0146] 制備例4
[0147]
[0148] 根據(jù)制備例2所述的方法，所不同的是，采用50g L-核糖（式（3-4-1))代替D-木 糖作為起始原料，從而制得38. 9g硝酮產物式（3-4)，四步反應總產率為53%。
[0149] 對比例1
[0151] 將鎂肩（0. 24g，10.lmmol)用氬氣保護，并加入5mL干燥的THF，取7-溴-1-庚烯 (I. 5mL，9. 6mmol)于一次性注射器中，首先將少量7-溴-1-庚?。s10體積％ )注入到反 應液中，然后加入少量1，2-二溴乙烷（約0.ImL)引發(fā)反應，再將剩余的7-溴-1-庚烯緩 慢滴加（于5min內加完）到反應液中，加料完全后，加熱回流30min(約60°C)，得到新制 的7-溴-1-庚烯的格氏試劑。
[0152] 將硝酮式（3-1) (2g，4. 8mmol)溶于20mL的干燥的THF中，通入氬氣保護并冷卻至 〇°C，將上述新制的格氏試劑（5mL)滴加到反應液（于2min內加完）中，并攪拌反應lh。加 入飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，無水MgSO4干燥，過濾，減 壓蒸餾除去溶劑，得到2. 5g加成產物粗產品羥胺式（4-1)。
[0153] 在 20°C下，將 Zn 粉（3. lg，48mmol)和 Cu(OAc)2(0? 088g，0? 48mmol)加到 20mL 乙 酸中，攪拌20min后，加入2. 5g(4. 8mmol)上述輕胺式（4-1)并在20°C下攪拌過夜（約8h)。 反應完全后過濾，旋干，用乙酸乙酯溶解，加飽和NaHCO 3水溶液中和，乙酸乙酯萃取3次，合 并有機相，無水MgSO4干燥，過濾，除去溶劑，得到2. 4g羥胺還原產物。
[0154] 將2. 4g上述羥胺還原產物溶于20mL的THF中，滴加少許二次水（約ImL)，并 加入0.88似110) 3，冷卻至0°(：，緩慢滴加0?(：1(0.81^，5.8臟〇1)(約5111111內加完），加 完后升至20°C攪拌lh，反應完全，除去溶劑，加乙酸乙酯溶解產物并加入H 2O后再用乙酸 乙酯萃取3次，合并有機相，無水MgSO4干燥，過濾，除去溶劑，過硅膠柱（淋洗液為石油 醚/乙酸乙酯體積比30 :1)純化，得2. 64g二級胺用芐氧羰基保護的產物式（5-1)，從 硝酮式（3-1)至制得式（5-1)的多步總產率為87 %。式（5-1) : 1H NMR(300MHz，CDCl3) 8 7. 40 - 7. 13 (m, 20H), 5. 86 - 5. 67 (m, 1H), 5. 19 (t, J = 12. 12Hz, 1H) , 5. 07- 4. 88 (m, 3H), 4. 68 - 4. 54 (m, I. 5H), 4. 47 (d, J = 6. 4Hz, 1H), 4. 43 (d, J = 6. 1Hz, 1H), 4. 40 -4. 29 (m, 2. 5H), 4. 25 (dd, J = 10. 5, 4. 1Hz, 0. 5H), 4. 19 - 4. 10 (m, I. 5H), 4. 06 (dd, J = 8. 7, 4. 2Hz, 0. 5H), 3. 90 - 3. 67 (m, 2. 5H), 3. 53 - 3. 40 (m, 1H), 2. 11 - I. 90 (m, 2H), I. 80 - I. 47 (m, 2H), I. 44 - I. 08 (m, 6H) ? 13C NMR (75MHz, CDCl3) S 154. 70, 154. 27, 139. 13, 139. 02， 138. 58, 138. 34, 138. 00, 137. 73, 136. 68, 128. 54, 128. 48, 128. 41, 128. 38, 128. 21, 128. 12, 128. 04, 127. 80, 127. 75, 127. 67, 127. 62, 127. 56, 114. 35, 114. 30, 84. 41, 83. 34, 83. 16, 82. 00, 73. 07, 73. 01, 71. 20, 71. 05, 70. 87, 68. 78, 67. 83, 66. 84, 65. 03, 64. 71, 62. 95, 62. 62, 33 .74, 33. 69, 31. 40, 30. 11, 28. 95, 28. 88, 28. 71, 26. 46.
[0155] 將上述產物式（5-1)所示結構的化合物（2. 4g，3. 8mmol)溶于20mL的干燥的THF 中，通入氬氣保護并冷卻至〇°C，緩慢滴加IN的冊3的THF溶液（7. 6mL，7. 6mmol)(約5min 內加完），加完后升至20°C并攪拌3h，再冷卻至0°C，滴加ION的NaOH溶液至堿性，再滴加 9mL的30重量％ H2O2水溶液，再升至20°C并攪拌lh，至反應完全，用10重量％ HCl中和， 乙酸乙酯萃取3次，合并有機相，無水MgSO4干燥，過濾，除去溶劑，過硅膠柱（淋洗液為石油 醚/乙酸乙酯體積比6 :1)純化，得I. Sg的無色粘稠狀伯醇化合物式（6-1)，產率73%。結 構確證：? NMR(300MHz，CDCl3) S 7. 39 - 7. 14(m，20H)，5. 19(t，J = 12. 4Hz，1H)，5. 03(d，J =12. 3Hz, 1H), 4. 68 - 4. 54 (m, I. 5H), 4. 50 - 4. 40 (m, 2H), 4. 40 - 4. 29 (m, 2. 5H), 4. 25 (dd, J =10. 6, 4. 0Hz, 0. 5H), 4. 18 - 4. 10 (m, I. 5H), 4. 05 (dd, J = 8. 7, 4. 2Hz, 0. 5H), 3. 88 - 3. 68 (m, 2. 5H), 3. 60 (dd, J = 12. I, 6. 5Hz, 2H), 3. 47 (t, J = 9. 8Hz, 1H), I. 78 - 1. 60(m, 2H), I. 58 - I. 43(m, 2H), I. 39 - I. 08(m, 8H). 13C MMR(75MHz，CDCl3) S 154. 78, 154. 38, 138. 51，138. 27, 137. 90, 137. 68, 136. 56, 128. 53, 128. 46, 128. 36, 128. 18, 128. 06, 127. 74, 127. 69, 127. 64, 127. 54, 127. 12, 84. 41, 83. 34, 83. 11, 81. 96, 73. 06, 73. 00, 71. 18, 71. 0 4, 70. 86, 68. 72, 67. 78, 66. 93, 65. 04, 64. 75, 62. 96, 62. 62, 32. 70, 31. 41, 29. 99, 29. 19, 26. 47, 26. 38, 25. 62, 25. 56.