一種博舒替尼異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明是藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種博舒替尼異構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 博舒替尼化學(xué)名為：4-[(2, 4-二氯-5-甲氧基苯基）氨基]-6-甲氧 基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪）丙氧基]-3-喹啉甲腈，Cas N0:380843-75-4,具有下式所示 的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0003]
[0004]博舒替尼（Bosutinib，SKI 606)由美國惠氏制藥公司（Wyeth Pharmaceuticals) 研制，是一種強效的蛋白激酶Src/Abl雙重抑制劑。博舒替尼（Bosutinib)于2012年9月 4日FDA批準用于慢性、加速或急變期Ph+CML成年患者。商品名：bosulif。大部分CML患 者患有被稱為費城染色體的基因突變，這導(dǎo)致骨髓產(chǎn)生酪氨酸激酶。這種酶觸發(fā)骨髓產(chǎn)生 過多的畸形不健康的白細胞即粒細胞。粒細胞可以對抗感染。博舒替尼（Bosulif)通過阻 斷酪氨酸激酶刺激骨髓加速產(chǎn)生畸形不健康的粒細胞的信號而發(fā)揮作用。
[0005] 博舒替尼是一種每天只需給藥一次的口服激酶抑制劑類藥物，博舒替尼 (bosutinib)是SRC和BCR ABL雙重抑制劑，該藥通過抑制Abl與Src信號傳導(dǎo)通路而 遏制腫瘤細胞的生長。在I -II期臨床研究中，69位伊馬替尼耐藥的慢性髓細胞白血病 (chronic myelogenous leukemia, CML)或ph+ALL病人用博舒替尼治療后癥狀都得到了好 轉(zhuǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0006] 為了提高博舒替尼的質(zhì)量，降低臨床用藥的風(fēng)險，本發(fā)明提供了一種博舒替尼異 構(gòu)體雜質(zhì)的制備方法，快速，簡便，高效的得到雜質(zhì)對照品，對采用外標法（即雜質(zhì)對照品 法）來嚴格控制博舒替尼的質(zhì)量做出貢獻。
[0007] 本發(fā)明提供一種博舒替尼異構(gòu)體雜質(zhì)（式I化合物）的制備方法，其特征在于該 方法包括以下步驟：
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[0009] a. 4-硝基-2-甲氧基苯酚鈉為原料與1，3-氯溴丙烷溶于有機溶劑于60-80°C 進行反應(yīng)得到III化合物；其中4-硝基-2-甲氧基苯酚鈉與1，3-溴氯丙烷的摩爾為 1:1. 3-1:1. 5 ;溶劑選自：含有5-10% (體積比）水的丁酮或異丙醇混合溶劑，優(yōu)選含有5% 水的異丙醇溶液。
[0010] 一種更優(yōu)選的反應(yīng)過程為：將4-硝基-2-甲氧基苯酚鈉（物質(zhì)的量為單位）以及 1:1. 3-1:1. 5倍量的1，3-溴氯丙烷（物質(zhì)的量為單位）溶于有機溶劑，在70-90°C攪拌反 應(yīng)6-10個小時，最后經(jīng)分離提純得到式III化合物。反應(yīng)選用的有機溶劑選自：含有5-10% (體積比）水的丁酮或異丙醇混合溶劑，優(yōu)選含有5%水的異丙醇溶液。
[0011] b.式III化合物與N-甲基哌嗪溶于有機溶劑于60-80°C進行反應(yīng)得到式IV化合物； 其中式III化合物與N-甲基哌嗪的摩爾為1:2-1:5 ;溶劑選自：DMF、異丙醇；優(yōu)選異丙醇。
[0012] -種更優(yōu)選的反應(yīng)過程為：將式III化合物（物質(zhì)的量為單位）以及1:2-1:5倍量 的N-甲基哌嗪（物質(zhì)的量為單位）溶于有機溶劑，在60-80°C攪拌反應(yīng)5-8個小時，最后經(jīng) 分離提純得到式IV化合物。反應(yīng)選用的有機溶劑選自：DMF、異丙醇；優(yōu)選異丙醇。
[0013] C.式IV化合物溶于有機溶劑與鈀碳放入高壓反應(yīng)釜室溫加氫反應(yīng)得到式VI化合 物；其中式IV化合物和鈀碳的質(zhì)量比例1:0. 05-1:0. 25 ;溶劑選自：乙醇、異丙醇；優(yōu)選異丙 醇。
[0014] 一種更優(yōu)選的反應(yīng)過程為：將式IV化合物（物質(zhì)的量為單位）以及1:0. 05-1:0. 25 倍量的鈀碳（物質(zhì)的量為單位）溶于有機溶劑，在高壓反應(yīng)釜室溫加氫反應(yīng)5-8個小時，最 后經(jīng)分離提純得到式V化合物。反應(yīng)選用的有機溶劑選自：乙醇、異丙醇；優(yōu)選異丙醇。
[0015] d.式V化合物與2-腈基-N-(2, 4-二氯-5-甲氧基苯基）乙酰胺及原甲酸三乙酯 溶于有機溶劑于60-80°C反應(yīng)得到式VI化合物；式V化合物與化合物2-腈基-N-(2, 4-二 氯-5-甲氧基苯基）乙酰胺摩爾比為1:1-1:2,式V化合物與原甲酸三乙酯的摩爾比為 1:1-1:3;溶劑選自：丙醇、異丙醇；優(yōu)選異丙醇。
[0016] -種更優(yōu)選的反應(yīng)過程為：將式V化合物（物質(zhì)的量為單位）以及1:1-1:2倍量 的化合物2-腈基-N- (2, 4-二氯-5-甲氧基苯基）乙酰胺（物質(zhì)的量為單位），1:1-1:3倍 量的原甲酸三乙酯（物質(zhì)的量為單位）溶于有機溶劑，在70-90°C攪拌反應(yīng)24個小時，最后 經(jīng)分離提純得到式VI化合物。反應(yīng)選用的有機溶劑選自：丙醇、異丙醇；優(yōu)選異丙醇。
[0017] e.式VI化合物與三氯氧磷溶于有機溶劑在回流反應(yīng)得到博舒替尼異構(gòu)體雜質(zhì)； 式VI化合物與三氯氧磷的摩爾比例是1:5-1:10 ;溶劑選自：乙腈、甲苯；優(yōu)選乙腈。
[0018] -種更優(yōu)選的反應(yīng)過程為：將式VI化合物（物質(zhì)的量為單位）以及1:5-1:10倍量 的三氯氧磷（物質(zhì)的量為單位）溶于有機溶劑，在回流攪拌反應(yīng)36-48個小時，最后經(jīng)分離 提純得到式I化合物。反應(yīng)選用的有機溶劑選自：乙腈、甲苯；優(yōu)選乙腈。
[0019] 具體實施方法：
[0020] 實施例1 :
[0021] 化合物III的合成
[0022] 反應(yīng)瓶中加入188(0.094111〇1)的化合物11，加入1001^異丙醇/水（95:5)，加入 18g(0. 12mol)的1，3-溴氯丙烷和26g(l. 88mol)的碳酸鉀加熱回流6個小時。趁熱過濾， 少量異丙醇洗滌濾餅，濾液減壓蒸出異丙醇，加入乙酸乙酯和水，萃取，有機層用無水硫酸 鈉干燥，旋干的得到淡黃色粗品。粗品加乙酸乙酯加熱回流，完全溶解，緩慢回到室溫，有大 量晶體析出，過濾得到淡黃色固體，烘箱干燥的得到20g淡黃色固體III，收率87%。
[0023] 化合物IV的合成
[0024] 反應(yīng)瓶中加入15g(0. 06mol)化合物III，150mL的異丙醇，15g(0. 15mol)的N-甲 基哌嗪。加熱攪拌回流5個小時。反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸出異丙醇，溫度控制在50°C以下，加入 200mL乙酸乙酯，IOOmL水，用2mol/L鹽酸調(diào)pH至弱酸性。分取下層水層，加入IOOmL乙酸 乙酯，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至弱堿性。上層有機層用無水硫酸鈉干燥。有機層減壓 蒸干，得到褐黃色油狀物中間體化合物IV粗品16g，收率87 %。
[0025] 化合物V的合成
[0026] 加氫爸中加入15g(48mmol)的化合物IV和I. 5g的鈀碳和150mL的異丙醇，氮氣、 氫氣各吹洗三次后，室溫加氫至內(nèi)壓〇.5MPa,適時補加氫氣，反應(yīng)3個小時。排空氫氣，反 應(yīng)液過濾，少許異丙醇洗滌濾餅，濾液減壓濃縮至干，得紅色油狀物化合物V的粗品12g，收 率 88%。
[0027] 化合物VI的合成
[0028] 反應(yīng)瓶中加入9. 3g(36mmol)的2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基）乙酰 胺和8g(54mmol)的原甲酸三乙酯，120mL的異丙醇加熱至回流，保溫0. 5小時，緩慢滴加 12g(43mmol)的化合物V粗品的異丙醇溶液（IOOmL)，滴加完畢，回流24小時。冷卻到室 溫，過濾，濾餅用20mL異丙醇洗滌。濾餅用60°C烘箱干燥，得到黃綠色固體化合物VI 19g， 收率90 %。
[0029] 化合物I的合成
[0030] 反應(yīng)瓶中加入15g(27mmol)化合物VI和150mL的乙腈加熱回流攪拌均勻，緩慢加 入27g(178mm 〇l)的三氯氧磷，回流48個小時。稍冷卻，減壓濃縮蒸出溶劑，冷卻，冰浴下 加入水，保持溫度30°C以下，滴加飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值約3,加入二氯甲燒萃取兩次， 分取水相，保持溫度30°C以下用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)pH值約9,加200mL二氯甲烷萃取三 次，合并二氯甲烷相，水洗，分取有機相，有機相加入無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮 至干。加入30mL乙醇加熱溶解，加入活性炭攪拌脫色，過濾，濾液冷卻至0°C析晶，甩濾，濾 餅用乙醇洗滌，濾餅50±5°C鼓風(fēng)烘干得博舒替尼異構(gòu)體雜質(zhì)10g，收率70%，其結(jié)構(gòu)式經(jīng) 核磁共振氫譜確定。
[0031] 實施例2:
[0032] 化合物III的合成
[0033] 反應(yīng)瓶中加入188(0.094111〇1)的化合物11，加入1001^異丙醇/水（95:5)，加入 16g(0.103mol)的1，3_溴氯丙烷和26g(1.88mol)的碳酸鉀加熱回流6個小時。趁熱過濾， 少量異丙醇洗滌濾餅，濾液減壓蒸出異丙醇，加入乙酸乙酯和水，萃取，有機層用無水硫酸 鈉干燥，旋干的得到淡黃色粗品。粗品加乙酸乙酯加熱回流，完全溶解，緩慢回到室溫，有大 量晶體析出，過濾得到淡黃色固體，烘箱干燥的得到18g淡黃色固體III，收率78%。
[0034] 化合物IV的合成
[0035] 反應(yīng)瓶中加入15g(0. 06mol)化合物III，150mL的N，N-二甲基甲酰胺， 15g(0. 15mol)的N-甲基哌嗪。加熱攪拌回流5個小時。反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸出異丙醇，溫度 控制在50°C以下，加入200mL乙酸乙酯，IOOmL水，用2mol/L鹽酸調(diào)pH至弱酸性。分取下 層水層，加入IOOmL乙酸乙酯，用飽和氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至弱堿性。上層有機層用無水 硫酸鈉干燥。有機層減壓蒸干，得到褐黃色油狀物中間體化合物IV粗品13g，收率76%。
[0036] 化合物V的合成
[0037] 加氫爸中加入13g(42mmol)的化合物IV和3. 25g的鈀碳和150mL的異丙醇，氮氣、 氫氣各吹洗三次后，室溫加氫至內(nèi)壓〇.5MPa,適時補加氫氣，反應(yīng)3個小時。排空氫氣，反 應(yīng)液過濾，少許異丙醇洗滌濾餅，濾液減壓濃縮至干，得紅色油狀物化合物V的粗品10g，收 率 84%。
[0038] 化合物VI的合成
[0039] 反應(yīng)瓶中加入9. 3g(36mmol)的2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基）乙酰 胺和8g(54mmol)的原甲酸三乙酯，120mL的異丙醇加熱至回流，保溫0. 5小時，緩慢滴加 10g(36mmol)的化合物V粗品的異丙醇溶液（IOOmL)，滴加完畢，回流24小時。冷卻到室 溫，過濾，濾餅用20mL異丙醇洗滌。濾餅用60°C烘箱