S， m/z ：337. l[M+H]+,359. l[M+Na] + 〇
[0067] 3. 36g 3-(4-叔丁氧羰基）哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛溶于30mL二氯甲烷中， 加入5mL三氟乙酸，室溫攪拌直至原料反應完全。減壓蒸出三氟乙酸和溶劑，得到2. 35g 3- (哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛，收率99 %，直接進行下一步反應。
[0068] 上步3-(哌嗪基-1-羰基）-4_氟苯甲醛溶于二氯甲烷中，加入三乙胺1.5mL，(TC 下滴加I. 2g的環(huán)丙基甲酰氯溶于IOmL二氯甲烷的溶液，滴完，室溫反應直至原料反應完 全，分別經(jīng)IM鹽酸洗滌，飽和碳酸鈉洗滌，飽和食鹽水洗滌有機層，無水硫酸鈉干燥，過濾， 減壓濃縮后得到2. Sg 3-(4-環(huán)丙基甲?；┻哙夯?1-羰基）-4-氟苯甲醛，收率92%。
【主權項】
1. 一種奧拉帕尼（Olaparib)及其類似物的制備方法，其特征在于以2-氟-5-甲?；?苯甲酸為原料制備奧拉帕尼（Olaparib)及其類似物，包括如下步驟：a)、以2-氟-5-甲酰 基苯甲酸為原料與1-取代基哌嗪反應生成3-(4-取代基）哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲 醛，即中間體（VI) ;b)、3-(4-取代基）哌嗪基-1-羰基）-4_氟苯甲醛（中間體（VI))與 (3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯反應得到1-(取代基）-4- [5- (3-氧 代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基）-2_氟苯甲酰]哌嗪，即中間體（VII) ;c)、l-(取代 基）-4-[5-(3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基）-2-氟苯甲酰]哌嗪（中間體（VII)) 與水合肼反應得到奧拉帕尼（Ia，R=環(huán)丙基甲?；┘捌漕愃莆铮↖b，R=B0C);或d)、 3_(4_取代基）哌嗪基-1-羰基）-4_氟苯甲醛（中間體（VI))與苯酞反應得到1-(取代 基）-4-[5-(2,3_二氫_1，3_二氧代-1H-茚-2-基）-2_氟苯甲酰]哌嗪，即中間體（VIII); 6)、1-(取代基）_4-[5-(2,3-二氫-1，3-二氧代-111-茚-2-基）-2-氟苯甲酰]哌嗪（中 間體（VIII))與水合肼反應得到奧拉帕尼（Ia，R=環(huán)丙基甲?；┘捌漕愃莆铮↖b，R= BOC);見反應方程式（I)，2. 根據(jù)權利要求1所述的奧拉帕尼及其類似物的制備方法，其特征在于包括如下步 驟： a) 、2-氟-5-甲?；郊姿崛苡邗Ｂ然噭┲?，零下10-90°C反應，直至原料反應完全， 除去過量酰氯化試劑，得到2-氟-5-甲?；郊柞Ｂ?；1-取代基哌嗪溶于有機溶劑A中， 并加入堿B，零下10-40°C下滴加2-氟-5-甲?；郊柞Ｂ热苡谟袡C溶劑A的溶液，滴完， 零下10-KKTC反應直至原料反應完全，經(jīng)后處理純化得到中間體（VI) :3-(4_取代基）哌 嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛； b) 、中間體（VI) :3-(4_取代基）哌嗪基-1-羰基）-4_氟苯甲醛和（3-氧代-1，3-二 氫-異苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯溶液有機溶劑C中，零下10-KKTC下滴加堿B，滴 完繼續(xù)反應直至原料反應完全，經(jīng)后處理，得到中間體（VII) :1-(取代基）-4-[5-(3_氧 代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基）-2-氟苯甲酰]哌嗪； c) 、中間體（VII) : 1-(取代基）-4-[5- (3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基）-2-氟 苯甲酰]哌嗪溶于溶劑D中，零下10-KKTC下加入水合肼反應，直至原料反應完全，經(jīng)后處 理，得到奧拉帕尼（Ia，R=環(huán)丙基甲酰基）及其類似物（Ib，R=B0C); d) 、3-(4-取代基）哌嗪基-1-羰基）-4_氟苯甲醛（中間體（VI))與苯酞加入有機 溶劑A中，加入強堿E，零下10-KKTC反應直至原料反應完全，經(jīng)后處理純化得到1-(取代 基）-4-[5-(2,3_二氫_1，3_二氧代-1H-茚-2-基）-2_氟苯甲酰]哌嗪，即中間體（VIII); e)、1-(取代基）-4- [5- (2，3-二氫-1，3-二氧代-1H-茚-2-基）-2-氟苯甲酰]哌嗪 (中間體（VIII))溶于溶劑D中，零下10-100°C下加入水合肼反應，直至原料反應完全，經(jīng) 后處理，得到奧拉帕尼（Ia，R=環(huán)丙基甲?；┘捌漕愃莆铮↖b，R=BOC); 所述的有機溶劑A為二氯甲燒、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸異丙酯、 四氫呋喃、乙醚、異丙醚、丙酮、二氧六環(huán)、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一種或它們的混 合物； 所述的堿B為有機堿或者無機堿，尤其為二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡 啶、N-甲基嗎啉、氫化鈉、碳酸氫鈉（鉀）、碳酸鈉（鉀）、碳酸銫中的一種或它們的混合物； 所述的有機溶劑C為四氫呋喃、乙醚、異丙醚、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、乙醇、甲醇、 異丙醇、丁醇、甲苯、二甲苯、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一 種或它們的混合物； 所述的溶劑D為水、乙醇、甲醇、異丙醇、丁醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)中的一種或它們的 混合物，所述的強堿E為甲醇鈉，乙醇鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉。3. 根據(jù)權利要求2中所述的奧拉帕尼及其類似物的制備方法，其特征在于2-氟-5-甲 酰基苯甲酸制成2-氟-5-甲?；郊柞Ｂ鹊孽Ｂ然噭椋郝然瘉嗧浚然?，五氯化 磷，光氣、二光氣、三光氣，草酰氯；尤其為氯化亞砜；2-氟-5-甲?；郊姿崤c酰氯化試劑 反應的物質的量比為1 : 0. 1-10,尤其為1 : 1-1. 5;反應溫度為-50 °C-200°C，尤其為 0-90°C;反應不需要有機溶劑或溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)等有機溶 劑，尤其為二氯甲烷和氯仿；同時加入少量N，N-二甲基甲酰胺催化反應。4. 根據(jù)權利要求1和2中所述的奧拉帕尼及其類似物的制備方法，其特征在于所述的 步驟a)中，2-氟-5-甲?；郊柞Ｂ扰c1-取代基哌嗪反應的物質的量比為1 : 0.1-10， 尤其為1 : 0. 5-2。5. 根據(jù)權利要求1和2中所述的奧拉帕尼及其類似物的制備方法，其特征在于所述的 步驟b)中，（3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯為（3-氧代-1，3-二 氫-異苯并呋喃-1-基）磷酸二甲酯或（3_氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基）磷酸二 乙醋。6. 根據(jù)權利要求1所述的奧拉帕尼及其類似物的制備方法，其特征在于：所述的步驟 a)中2-氟-5-甲?；郊姿崤c1-取代基哌嗪在二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-(3-二甲 基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽，及堿B存在下反應得到中間體（VI) :3_ (4-取代基）哌嗪 基-1-羰基）-4-氟苯甲醛；2-氟-5-甲?；郊姿崤c1-取代基哌嗪反應的物質的量比為 1 : 0? 1-10,尤其為 1 : 0? 5-2 ; 堿B為有機堿或者無機堿，尤其為二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲 基嗎啉、氫化鈉、碳酸氫鈉（鉀）、碳酸鈉（鉀）、碳酸銫中的一種或它們的混合物。7. 根據(jù)權利要求1和2所述的奧拉帕尼及其類似物的制備方法，其特征在于：所述的 步驟b)中，中間體3-(4_環(huán)丙基甲?；┻哙夯?1-羰基）-4_氟苯甲醛（VI)與（3-氧 代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯反應的物質的量比為1 : 0.1-10,尤其為 1 : 0? 5-2〇8. 根據(jù)權利要求1和2所述的奧拉帕尼及其類似物的制備方法，其特征在于：所述的 步驟c)中，中間體1-(取代基）-4-[5- (3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基）-2-氟苯 甲酰]哌嗪（VII)與水合肼反應的物質的量比為1 : 0. 1-50,尤其為1 :0. 5-10。9. 根據(jù)權利要求1和2所述的奧拉帕尼及其類似物的制備方法，其特征在于：所述的 步驟d)中，3-(4_取代基）哌嗪基-1-羰基）-4_氟苯甲醛（中間體（VI))與苯酞反應的物 質的量比為1 : 〇. 1-10,尤其為1 : 0.5-2。10. 根據(jù)權利要求1和2所述的奧拉帕尼及其類似物的制備方法，其特征在于：所述的 步驟e)中，1_(取代基）_4-[5-(2,3_二氛_1，3_二氧代-1H-諱_2_基）_2_氣苯甲醜]哌 嗪（中間體（VIII))與水合肼反應的物質的量比為1 : 0. 1-50,尤其為1 : 0. 5-10。11. 根據(jù)權利要求1和2所述的奧拉帕尼及其類似物的制備方法，其特征在于： 3_(4_環(huán)丙基甲?；┻哙夯?1-羰基）-4_氟苯甲醛，即中間體（Via)可由以下步驟得到： 3_(4-叔丁氧羰基）哌嗪基-1-羰基）-4-氟苯甲醛脫去叔丁氧羰基，然后與環(huán)丙基甲酰氯 反應得到，見方程式2，
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種奧拉帕尼(Olaparib)及其類似物的制備方法，以2-氟-5-甲酰基苯甲酸為原料與1-取代基哌嗪反應生成3-(4-取代基)哌嗪基-1-羰基)-4-氟苯甲醛，再與(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)磷酸二烷酯反應得到1-(取代基)-4-[5-(3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基)-2-氟苯甲酰]哌嗪，再與水合肼反應得到奧拉帕尼(Ia，R＝環(huán)丙基甲酰基)及其類似物(Ib，R＝BOC)；或以3-(4-取代基)哌嗪基-1-羰基)-4-氟苯甲醛與苯酞反應得到1-(取代基)-4-[5-(2，3-二氫-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯甲酰]哌嗪，再與水合肼反應得到奧拉帕尼(Ia，R＝環(huán)丙基甲?；?及其類似物(Ib，R＝BOC)。
【IPC分類】C07D237/32
【公開號】CN105085407
【申請?zhí)枴緾N201510651102
【發(fā)明人】王立強, 邱飛, 岳海濤
【申請人】廣州優(yōu)米健醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年9月29日