一種二芳基嘧啶類hiv-1抑制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種二芳基嘧啶類Hiv-I抑制劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合癥（Acquired immune deficiency syndrome, AIDS)是由人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiencyvirus，HIV)所導(dǎo)致的流行性傳 染病。逆轉(zhuǎn)錄酶（RT)在HIV-I病毒復(fù)制周期中起著不可替代的作用，是抗艾滋病藥物設(shè) 計(jì)的重要靶點(diǎn)之一。在現(xiàn)有抗HIV藥物研究中，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs)因其 高效低毒等優(yōu)點(diǎn)成為各國藥物化學(xué)家關(guān)注的熱點(diǎn)之一。目前經(jīng)過美國FDA批準(zhǔn)上市的 NNRTIs共有五種新化學(xué)實(shí)體：奈韋拉平（Nevirapine)、德拉韋定（Delavirdine)、依非韋 倫（Efavirenz)，依曲韋林（Etravirine，TMC125)和利匹韋林（Rilpivirine，TMC278)。其 中，依曲韋林和利匹韋林均具有二芳基嘧啶結(jié)構(gòu)，這類化合物通稱為二芳基嘧啶類HIV-I 抑制劑（DAPYs)。目前藥物化學(xué)家發(fā)現(xiàn)了許多具有結(jié)構(gòu)多樣性的DAPYs (在文獻(xiàn)Curr. Med. Chem. 2011，18 (3)，359-376 和 Bioorg. Med. Chem. 2011，19 (23)，7093-7099 均有敘述）。所 有這些結(jié)構(gòu)的DAPYs都有一個(gè)共同點(diǎn)，就是嘧啶環(huán)與芳環(huán)之間的連接基都是單原子（0, N，S 或C)連接基?？紤]到分子柔性對(duì)HIV-I抑制劑活性的重要性，有必要研究一種具有全新結(jié) 構(gòu)的DAPYs。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于將傳統(tǒng)DAPYs的嘧啶環(huán)和芳環(huán)之間的一個(gè)連接基由傳統(tǒng)的單 原子連接基（-X-，X為0, N，S或C)改造為柔性更好的雙原子連接基（-CH2-NH-)，合成得到 一類具有全新結(jié)構(gòu)的DAPYs。另一目的在于提出上述化合物的制備方法。
[0004] 一種二芳基嘧啶類HIV-I抑制劑，具有如下的結(jié)構(gòu)通式（I ):
[0005]
[0006] 其中R為單取代基或多取代基；所述取代基為氟原子、氯原子、溴原子、甲基、甲氧 基或三氟甲基。
[0007] 上述二芳基嘧啶類HIV-I抑制劑的制備方法包括以下步驟：
[0008] 在惰性氣體保護(hù)下，以2-(對(duì)氰基苯胺基）-4-氯嘧啶為原料，在堿的作用下，與芐 胺或者取代芐胺在溶劑中發(fā)生親核取代反應(yīng)得到上述二芳基嘧啶。
[0009] 按上述方案，所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或鈉氫中的一種化 合物或幾種混合物。
[0010] 按上述方案，所述的溶劑為二氧六環(huán)、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜 和乙腈中的一種溶劑或幾種溶劑組成混合溶劑。
[0011]
[0012] 本發(fā)明的有益效果如下：
[0013] 本發(fā)明設(shè)計(jì)合成的新化合物具有較好的HIV-I細(xì)胞水平抑制活性，部分化合物對(duì) HIV-1IIIB這一重要病毒株的抑制活性強(qiáng)于作為參考的上市藥物奈韋拉平、依法韋倫和依 曲韋林，且毒性很小，可用于進(jìn)一步開發(fā)為抗艾滋病藥物。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 以下實(shí)施例進(jìn)一步闡釋本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，但不作為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
[0015] 實(shí)施例1
[0016] 4-[(4_(苯甲基氨基）-2_嘧啶基）氨基]苯腈（I -1)的制備方法1 :
[0017] 稱取0. 28g的芐胺和0. 45g K2CO3加入50mL兩口燒瓶中，再加入20mL 1，4_二氧六 環(huán)，攪拌。抽真空，氮?dú)獗Ｗo(hù)。〇.3g固體中間體2-(對(duì)氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用1,4-二 氧六環(huán)溶解后注入燒瓶，攪拌加熱回流14h。TLC監(jiān)測(cè)顯示中間體消失，停止加熱和攪拌。待 反應(yīng)液冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，充分振搖，飽和食鹽水90mL分三次洗滌至 洗滌液pH~7,有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。抽濾，將濾液旋干，得到淺棕色粗品。柱層析純 化，洗脫劑為二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶劑（50:1，V/V)，收集目標(biāo)化合物組分減壓蒸干，真 空干燥，得到白色固體I -1，收率68.9%。熔點(diǎn)：176~1771:;? NMR(DMS0-d6,400M)S : 7. 29 ~7. 87(m，11H，ArH)，9. 54(s，H，4-CNArNH_)，6. 08 ~6. 10(d，H，-CH2NH-)，4. 52(d， 2H,-CH2NH-) ；MS(ESI) ：302. 44 (M+l)+〇
[0018] 實(shí)施例2
[0019] I -1的制備方法2:
[0020] 稱取0. 28g的芐胺和0. 40g Na2CO3加入50mL兩口燒瓶中，再加入20mLN，N-二甲 基甲酰胺，攪拌。抽真空，氮?dú)獗Ｗo(hù)。〇.3g固體中間體2-(對(duì)氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用 N，N-二甲基甲酰胺溶解后注入燒瓶，攪拌加熱回流14h。TLC監(jiān)測(cè)顯示中間體消失，停止加 熱和攪拌。待反應(yīng)液冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，充分振搖，飽和食鹽水90mL分 三次洗滌至洗滌液pH~7,有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。抽濾，將濾液旋干，得到淺棕色粗品。 柱層析純化，洗脫劑為二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶劑（50:1，V/V)，收集目標(biāo)化合物組分減 壓蒸干，真空干燥，得到白色固體I -1，收率50. 7%。熔點(diǎn)：176~nTrjHNMlUDMSO-de， 400M) S :7. 29 ~7. 87 (m，11H，ArH)，9. 54 (s，H，4-CNArNH-)，6. 08 ~6. 10 (d，H，-CH2NH-)， 4. 52 (d，2H，-CH2NH-) ;MS (ESI) :302. 44 (M+l)+。
[0021] 實(shí)施例3
[0022] I -I的制備方法3:
[0023] 稱取0. 28g的芐胺和0. 20g鈉氫加入50mL兩口燒瓶中，再加入20mL四氫呋喃，攪 拌。抽真空，氮?dú)獗Ｗo(hù)。〇.3g固體中間體2-(對(duì)氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用四氫呋喃溶 解后注入燒瓶，攪拌加熱回流13h。TLC監(jiān)測(cè)顯示中間體消失，停止加熱和攪拌。待反應(yīng)液 冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，充分振搖，飽和食鹽水90mL分三次洗滌至洗滌液 pH~7,有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。抽濾，將濾液旋干，得到淺棕色粗品。柱層析純化，洗脫 劑為二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶劑（50:1，V/V)，收集目標(biāo)化合物組分減壓蒸干，真空干燥， 得到白色固體1-1，收率57.5%。熔點(diǎn)：176~178°(： ;]^出31):302.44(]\1+1)+。
[0024] 實(shí)施例4
[0025] I-I的制備方法4:
[0026] 稱取0? 28g的芐胺和0? 20gKOH加入50mL兩口燒瓶中，再加入20mL四氫呋喃，攪 拌。抽真空，氮?dú)獗Ｗo(hù)。〇.3g固體中間體2-(對(duì)氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用乙腈溶解后注 入燒瓶，攪拌加熱回流16h。TLC監(jiān)測(cè)顯示中間體消失，停止加熱和攪拌。待反應(yīng)液冷卻至 室溫后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，充分振搖，飽和食鹽水90mL分三次洗滌至洗滌液pH~7， 有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。抽濾，將濾液旋干，得到淺棕色粗品。柱層析純化，洗脫劑為二 氯甲烷/乙酸乙酯混合溶劑（50:1，V/V)，收集目標(biāo)化合物組分減壓蒸干，真空干燥，得到白 色固體1-1，收率49.8%。熔點(diǎn)：176~177°(： ;]^出51):302.44(]\1+1)+。
[0027] 實(shí)施例5
[0028] I-I的制備方法5:
[0029] 稱取0. 28g的芐胺和0. 15g NaOH加入50mL兩口燒瓶中，再加入20mL二甲基亞砜， 攪拌。抽真空，氮?dú)獗Ｗo(hù)。〇.3g固體中間體2-(對(duì)氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用1，4-二氧 六環(huán)溶解后注入燒瓶，攪拌加熱回流17h。TLC監(jiān)測(cè)顯示中間體消失，停止加熱和攪拌。待 反應(yīng)液冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，充分振搖，飽和食鹽水90mL分三次洗滌至 洗滌液pH~7,有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。抽濾，將濾液旋干，得到淺棕色粗品。柱層析純 化，洗脫劑為二氯甲烷/乙酸乙酯混合溶劑（50:1，V/V)，收集目標(biāo)化合物組分減壓蒸干，真 空干燥，得到白色固體1-1，收率56.2%。熔點(diǎn)：175~177°(：^郵1) :302.44(11+1)+。
[0030] 實(shí)施例6
[0031] 4-[(4_((2_氯苯甲基）氨基）-2_嘧啶基）氨基]苯腈（I -2)的制備：
[0032] 稱取0. 37g的2-氯芐胺和0. 63g K2CO3加入50mL兩口燒瓶中，再加入20mL 1，4_二 氧六環(huán)，攪拌。抽真空，氮?dú)獗Ｗo(hù)。〇.3g固體中間體2-(對(duì)氰基苯胺基）-4-氯嘧啶先用 1，4-二氧六環(huán)溶解后注入燒瓶，攪拌加熱回流14h。TLC監(jiān)測(cè)顯示中間體2-(對(duì)氰基苯胺 基）-4-氯嘧啶消失，停止加熱和攪拌。待反應(yīng)液冷卻至室溫后，用15mL乙酸乙酯稀釋反 應(yīng)液，移入250mL梨形漏斗中，再加入150mL乙酸乙酯，充分振搖，飽和食鹽水90mL分三次 洗滌至洗滌液pH~7,有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥。抽濾，將濾液旋干，得到淺棕色固體，即 4-[(4-((2_氯苯甲基）氨基）-2-嘧啶基）氨基]苯腈粗品。柱層析純化，洗脫劑為二氯甲 烷/乙酸乙酯混合溶劑（50:1，V/V)，收集目標(biāo)化合物組分減壓蒸干，真空干燥，得到白色固 體 0.235g I -2,收率 54%。熔點(diǎn)：254 ~2551:;? NMR(DMS0-d6,400M) S :7.12~7.77(m， 10H，ArH)，9.42 (s，H，4-CNArNH-)，6. 24 ~6.26 (d，H，-CH2NH-)，4.45 (d，2H，-CH2NH-); MS(ESI) ：336. 72(M+l)+〇
[0033] 實(shí)施例7
[0034]