一種6-羥基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種高效低毒的抗皰疹藥物的制備方法，特別涉及6-羥基-2,4, 5-三 氨基嘧啶硫酸鹽及阿昔洛韋、泛昔洛韋等藥物的制備方法，屬于醫(yī)藥和化工技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 化學(xué)名：6_羥基-2,4, 5-三氨基嘧啶硫酸鹽，結(jié)構(gòu)式⑴如下所示：
[0003]
[0004] 它是一系列高效低毒的抗皰疹藥物阿昔洛韋、泛昔洛韋等藥物的重要中間體。由 于阿昔洛韋是一種高效低毒的抗皰疹藥物，具有廣闊的市場(chǎng)前景，引起了各醫(yī)藥界的廣泛 重視，目前已有很多有關(guān)6-羥基-2,4, 5-三氨基嘧啶硫酸鹽制備方法的報(bào)道。
[0005] 其制備過程大致分為以下幾步：
[0006] (1)環(huán)合。氰乙酸甲酯與硝酸胍在甲醇溶液中，在甲醇鈉的催化作用下，環(huán)合生成 6-羥基-2,4-二氨基嘧啶。
[0007] (2)亞硝化。用亞硝酸鈉/酸試劑將6-羥基-2,4-二氨基嘧啶環(huán)上5位進(jìn)行亞硝 化。
[0008] (3)催化氫化。將亞硝基還原為氨基。
[0009] (4)酸化成鹽。用硫酸酸化，制得6-羥基-2,4, 5-三氨基嘧啶硫酸鹽。
[0010] 具體過程如下式所示：
[0012] 6-羥基-2,4, 5-三氨基嘧啶硫酸鹽中的亞硝化是非常重要的一步，這一步在環(huán)境 保護(hù)上具有非常重要的意義。歷史上對(duì)該亞硝化的研究主要是還是通過亞硝酸進(jìn)行亞硝 化，由于亞硝酸很不穩(wěn)定，很容易分解，所以亞硝化一般采用亞硝酸鹽作為亞硝化劑。在反 應(yīng)中，先將反應(yīng)物加入到無(wú)機(jī)酸（如鹽酸、稀硫酸）或有機(jī)酸（甲酸、乙酸）的水溶液中，再 將亞硝酸鈉的水溶液逐滴加入到反應(yīng)物中，使生成的亞硝酸立即與反應(yīng)物作用。主要反應(yīng) 歷程包括（1)亞硝酸鈉與強(qiáng)酸反應(yīng)生成亞硝酸（2)反應(yīng)生成的亞硝酸立即與反應(yīng)原料進(jìn)行 亞硝化反應(yīng)，反應(yīng)終點(diǎn)以淀粉KI試紙變藍(lán)為判定指標(biāo)。
[0013] 由于該種方法是采用一鍋煮的方法進(jìn)行的，而且是在強(qiáng)酸性水溶液中，在反應(yīng)過 程中產(chǎn)生大量的鹽分和酸性廢水無(wú)法分開，這樣會(huì)給環(huán)保帶來(lái)很大壓力。
[0014] 通過以上分析，傳統(tǒng)的亞硝化工藝不利于環(huán)保，而通過三氧化二氮?dú)怏w進(jìn)行亞硝 化，可以將反應(yīng)中生成的大量鹽分與大量廢水分離，減少壓濾時(shí)因鹽分過多而需要大量水 漂洗，大大減少了漂洗水的用量，有利于對(duì)環(huán)境的保護(hù)及可持續(xù)發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 針對(duì)上述技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種環(huán)保的6-羥基_2,4, 5-三氨基嘧啶硫酸 鹽的制備方法。
[0016] -種6-羥基-2,4, 5-三氨基嘧啶硫酸鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟：
[0017] 第一步，將硝酸胍加入甲醇鈉的甲醇溶液，加熱至沸騰，然后將氰乙酸甲酯緩慢滴 加至上述溶液中，生成二氨物；
[0018] 第二步，將二氨物溶液進(jìn)行蒸餾回收甲醇，然后在75°C~80°C的環(huán)境下加水，攪 拌溶清，再加入硫酸，調(diào)節(jié)PH值至1~2之間，保持溫度在75°C~80°C之間待用；
[0019] 第三步，將亞硝酸鈉溶液緩慢滴加至濃硫酸中，反應(yīng)生成三氧化二氮?dú)怏w；
[0020] 第四步，將三氧化二氮?dú)怏w通入經(jīng)過第二步反應(yīng)的二氨物溶液中生成亞硝物；
[0021] 第五步，將亞硝物溶液冷卻至20°C~30°C之間，用水漂洗，然后加入到氫化釜中 進(jìn)行氫化反應(yīng)，生成三氨物；
[0022] 第六步，將三氨物與硫酸反應(yīng)生成6-羥基-2,4, 5-三氨基嘧啶硫酸鹽。
[0023] 本發(fā)明通過三氧化二氮?dú)怏w進(jìn)行亞硝化，可以將反應(yīng)中生成的大量鹽分與大量廢 水分離，減少壓濾時(shí)因鹽分過多而需要大量水漂洗，大大減少了漂洗水的用量，有利于對(duì)環(huán) 境的保護(hù)及可持續(xù)發(fā)展。
【具體實(shí)施方式】
[0024] 以下結(jié)合具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所公開的一種6-羥基-2,4, 5-三氨基嘧啶硫酸 鹽的制備方法作進(jìn)一步闡釋。
[0025]實(shí)施例（一）：
[0026] (1)將硝酸胍45g加入到130g甲醇鈉的甲醇溶液（質(zhì)量分?jǐn)?shù)28% -31% )中攪拌 回流1個(gè)小時(shí)，然后將氰乙酸甲酯36g在回流溫度下緩慢滴加至反應(yīng)溶液中，回流反應(yīng)2-3 小時(shí)結(jié)束。將反應(yīng)中的甲醇蒸餾回收后，在75°C~80°C加水140-160g水，攪拌溶清后，加 50%的硫酸酸化，調(diào)至ph = 1-2,保持溫度在75°C~80°C之間，待用。
[0027] (2)將270g亞硝酸鈉溶于405g的水中，配制成40%的亞硝酸鈉溶液，緩慢滴加 到195g濃硫酸中，勻速滴加，時(shí)間控制在90-120min，產(chǎn)生的氣體通入到（1)中進(jìn)行反應(yīng)， 反應(yīng)溫度保持在75°C~80°C之間，反應(yīng)終點(diǎn)淀粉KI試紙變藍(lán)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻降溫至 20-30度，過濾，用少量水漂洗，不用烘干，直接加入到氫化釜中，然后加入800-1000g水，開 啟攪拌，加入12-14g氫氧化鈉，調(diào)節(jié)ph = 13-14,然后加入活性鎳0. 5g，開啟攪拌，用氮?dú)?置換真空3次，然后用氫氣置換真空3次，充入氫氣使壓力升至0. 2-0. 24Mpa時(shí)，升溫至68 度，當(dāng)壓力升至〇? 4-0. 42Mpa時(shí)關(guān)閉氫氣，攪拌l-2min，壓力無(wú)明顯下降，反應(yīng)釜中溫度為 85-90度，過濾分離，在濾液中滴加70-80g50%的硫酸進(jìn)行酸化，調(diào)節(jié)ph至1-2之間，繼續(xù) 攪拌20min，過濾，干燥得淡黃色的6-羥基-2,4, 5-三氨基嘧啶硫酸鹽晶體72. 6g，純度為 98. 3%〇
[0028]實(shí)施例（二）：
[0029] (1)將硝酸胍45g加入到130g甲醇鈉的甲醇溶液（質(zhì)量分?jǐn)?shù)28% -31% )中攪拌 回流1個(gè)小時(shí)，然后將氰乙酸甲酯36g在回流溫度下緩慢滴加至反應(yīng)溶液中，回流反應(yīng)2-3 小時(shí)結(jié)束。將反應(yīng)中的甲醇蒸餾回收后，在75°C~80°C加水140-160g水，攪拌溶清后，加 濃鹽酸酸化，調(diào)至Ph = 3-4,保持溫度在75°C~80°C之間，待用。
[0030] (2)將200g亞硝酸鈉溶于324g的水中，配制成40%的亞硝酸鈉溶液，緩慢滴加 到145g濃硫酸中，勻速滴加，時(shí)間控制在90-120min，產(chǎn)生的氣體通入到（1)中進(jìn)行反應(yīng)， 反應(yīng)溫度保持在75°C~80°C之間，反應(yīng)終點(diǎn)淀粉KI試紙變藍(lán)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻降溫至 20-30度，過濾，用少量水漂洗，不用烘干，直接加入到氫化釜中，然后加入800-1000g水，開 啟攪拌，加入12_14g氫氧化鈉，調(diào)節(jié)ph = 13-14,然后加入活性鎳0. 5g，開啟攪拌，用氮?dú)?置換真空3次，然后用氫氣置換真空3次，充入氫氣使壓力升至0. 2-0. 24Mpa時(shí)，升溫至68 度，當(dāng)壓力升至〇? 4-0. 42Mpa時(shí)關(guān)閉氫氣，攪拌l-2min，壓力無(wú)明顯下降，反應(yīng)釜中溫度為 85-90度，過濾分離，在濾液中滴加70-80g50%的硫酸進(jìn)行酸化，調(diào)節(jié)ph至1-2之間，繼續(xù) 攪拌20min，過濾，干燥得淡黃色的6-羥基-2,4, 5-三氨基嘧啶硫酸鹽晶體73. 2g，純度為 98. 7%〇
[0031] 實(shí)施例（三）：
[0032] (1)將硝酸胍45g加入到130g甲醇鈉的甲醇溶液（質(zhì)量分?jǐn)?shù)28% -31% )中攪拌 回流1個(gè)小時(shí)，然后將氰乙酸甲酯36g在回流溫度下緩慢滴加至反應(yīng)溶液中，回流反應(yīng)2-3 小時(shí)結(jié)束。將反應(yīng)中的甲醇蒸餾回收后，在75°C~80°C加水140-160g水，攪拌溶清后，加 甲酸酸化，調(diào)至Ph = 1-3,保持溫度在75°C~80°C之間，待用。
[0033] (2)將216g亞硝酸鈉溶于324g的水中，配制成40%的亞硝酸鈉溶液，緩慢滴加到 160g濃硫酸中，勻速滴加，時(shí)間控制在90-120min，產(chǎn)生的氣體通入到（1)中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng) 溫度保持在75°C~80°C之間，反應(yīng)終點(diǎn)淀粉KI試紙變藍(lán)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻降溫至20-30 度，過濾，用少量水漂洗，