Sglt抑制劑及其藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本申請涉及一種對存在于腸以及腎的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運載體（SGLT)具有抑制活 性的新型茚滿（INDAN)衍生物及其藥學上可接受的鹽、異構體、水合物和溶劑化物以及新 型二氫苯并呋喃衍生物及其藥學上可接受的鹽、異構體、水合物和溶劑化物中的化合物，還 涉及含有作為有效成分的上述化合物的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 由于西方化的飲食生活方式和長期的缺乏運動，全世界約有3億人患有由肝糖異 生增加和外周組織中胰島素抵抗引起的高血糖為特征的II型糖尿病，并且糖尿病患者的 數(shù)量在不斷的增加。對于糖尿病治療而言，飲食療法以及運動療法是必須的，但是，在這些 療法不足以控制患者癥狀的情況下，追加使用胰島素或者各種口服用糖尿病治療劑。
[0003] 目前，臨床上常用的治療糖尿病藥物主要有雙胍類化合物、磺脲類化合物、胰島素 增敏劑以及a-葡萄糖苷酶抑制劑，但是，這些糖尿病治療藥物都存在一定的副作用。例 如，雙胍類化合物引發(fā)乳酸性酸中毒，磺脲類化合物會導致嚴重的低血糖癥，胰島素增敏劑 引起浮腫以及心力衰竭，a-葡萄糖苷酶抑制劑會誘發(fā)腹脹和腹瀉。鑒于上述狀況，有必要 開發(fā)避免出現(xiàn)上述副作用的新型糖尿病治療藥物。
[0004] 近些年，人們提出了糖毒性理論，即高血糖與糖尿病的產(chǎn)生和隨即而來的糖尿病 并發(fā)癥密切相關。也就是說，長期性的高血糖會引起胰島素抵抗和胰島素分泌不足，導致由 于血糖濃度過高引起的糖尿病病情惡化[參考01 &匕6切1(^1&(1985)28，？.119;01&匕6七68 Care (1990) 13, p. 610]。因此，通過治療高血糖癥可中斷上述的自行惡化周期，從而能夠抑 制或治療糖尿病。
[0005] 作為治療高血糖癥的一種方法，將過量的葡萄糖直接從小便排出以使血糖濃度回 到正常范圍是一種值得考慮的方法。例如，當抑制腎近曲小管的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運載體 (SGLT)時，可抑制腎葡萄糖的重吸收，促使葡萄糖隨小便排出，從而可降低血糖濃度。事 實已經(jīng)確認，對糖尿病模型動物連續(xù)皮下給藥具有SGLT抑制活性的根皮苷，模型動物的 高血糖可恢復至正常狀態(tài)，血糖水平持續(xù)維持在正常范圍，并且胰島素抵抗和胰島素分泌 不足均有改善[參考 Journal of Clinical Investigation(1987)79，p. 1510;相同文獻 p. 1037 ;相同文獻 p.561]。
[0006] 另外，對糖尿病模型動物長時間給予SGLT抑制劑，在增加胰島素分泌和改善胰 島素敏感性的同時，不會導致腎相關的副作用，也未導致血中電解質(zhì)水平紊亂。并且， 阻止了糖尿病腎炎和糖尿病神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)病和進展[參考Journal of Medicinal Chemistry(1999)42，p5311;British Journal of Pharmacology(2001) 132,p.578]〇
[0007] 鑒于上述敘述，可預見SGLT抑制劑能降低糖尿病患者的血糖水平，從而增加胰島 素分泌和改善胰島素抵抗，阻止糖尿病和糖尿病性并發(fā)癥的發(fā)病以及進展。
[0008] 現(xiàn)有技術文獻
[0009] 非專利文獻
[0010] (非專利文獻 l)Diabetologia(1985) 28, p. 119
[0011] (非專利文獻 2) Diabetes Care (1990) 13, p. 610
[0012] (非專利文獻 3) Journal of Clinical Investigation (1987) 79, p. 1510
[0013] (非專利文獻 4) Journal of Clinical Investigation (1987) 79, p. 1037
[0014] (非專利文獻 5) Journal of Clinical Investigation (1987) 79, p. 561
[0015] (非專利文獻 6) Journal of Medicinal Chemistry (1999) 42, p. 5311
[0016] (非專利文獻 7)British Journal of Pharmacology (2001) 132, p. 578

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本申請?zhí)峁┝艘环N對存在于腸和腎的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運載體（SGLT)具有抑制活 性的新型茚滿衍生物及其藥學上可接受的鹽、異構體、水合物和溶劑化物。
[0018] 本申請還提供了一種對存在于腸以及腎的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運載體（SGLT)具有抑 制活性的新型2, 3-二氫苯并呋喃衍生物及其藥學上可接受的鹽、異構體、水合物和溶劑化 物。
[0019] 本申請又提供了一種含有作為有效成分的上述化合物的藥物組合物。
[0020] 根據(jù)本申請的一個方面，本申請涉及下述化學式1的茚滿衍生物及其藥學上可接 受的鹽、異構體、水合物和溶劑化物中的化合物，
[0025] 其中，R1、R2以及R 3分別獨立地表示H、鹵素、羥基、C : s烷基、C 2 7烯基、C 2 7炔基、 C3 6環(huán)烷基、C i 8烷氧基或者C 3 6環(huán)烷氧基，
[0026] 上述C1 8烷基、C 3 6環(huán)烷基、C i 8烷氧基以及C 3 6環(huán)烷氧基能夠分別獨立地被1至5 個的鹵素（如氣）、C1 8烷基、C 3 6環(huán)烷基或者C i 8烷氧基取代，
[0027] 在相鄰的兩個碳原子上取代的R1和R2或者R1和R 3能夠相互稠合而形成C3 5亞烷 基橋（即，R1和R2或者R 1和R 3與其相連的兩個碳原子共同形成C 5 7的環(huán)），上述C 3 5亞烷 基橋中1至2個亞甲基能夠被氧原子取代，而未被氧原子取代的亞甲基能夠分別獨立地被 1至2個鹵素（例如氟）或者C 1 4烷基（如甲基）取代。
[0028] 根據(jù)本申請的另一方面，本申請涉及下述化學式2的2, 3-二氫苯并呋喃衍生物及 其藥學上可接受的鹽、異構體、水合物和溶劑化物中的化合物，
[0029]
[0033] R1、R2以及R3分別獨立地表示H、鹵素、羥基、C : s烷基、C 2 7烯基、C 2 7炔基、C 3 6環(huán) 烷基、C1 6烷氧基或者C 3 6環(huán)烷氧基，
[0034] 上述C1 8烷基、C2 7烯基、C2 7炔基、C3 6環(huán)烷基、Ci6烷氧基或者C3 6環(huán)烷氧基能夠 任意地被1至5個的鹵素（如氣）、C1 4烷基、C3 6環(huán)烷基、Ci8烷氧基、C3 6雜環(huán)烷氧基或者 C1 3烷基磺?；〈鲜鯟is烷氧基能夠進一步任意地被1至2個的Cis烷氧基或者C3 6 環(huán)烷氧基取代，
[0035] 在相鄰的兩個碳原子上取代的R1和R 2或者R 1和R 3能夠相互形成C 3 5亞烷基橋 (即，R1和R 2或者R2和R3與其相連的兩個碳原子共同形成C 5 7的環(huán)），上述C 3 5亞烷基橋 中1至2個的亞甲基能夠分別獨立地被0、S、SO、S02、CO或者NR4代替，而未被代替的亞甲 基中的至少一個能夠被1至4個的鹵素或者C 1 4烷基（如甲基）取代，
[0036] R4為H或者芐基。
[0037] 根據(jù)本申請的又一方面，本申請涉及含有作為有效成分的上述化學式1的茚滿衍 生物及其藥學上可接受的鹽、異構體、水合物和溶劑化物中的化合物的藥物組合物。
[0038] 根據(jù)本申請的再一方面，本申請涉及含有作為有效成分的上述化學式2的2, 3-二 氫苯并呋喃衍生物及其藥學上可接受的鹽、異構體、水合物和溶劑化物中的化合物的藥物 組合物。
[0039] 本申請的化學式1的茚滿衍生物及其藥學上可接受的鹽、異構體、水合物和溶劑 化物，以及化學式2的2, 3-二氫苯并呋喃衍生物及其藥學上可接受的鹽、異構體、水合物和 溶劑化物能夠有效抑制SGLT活性，因此可作為胰島素依賴型糖尿?。↖型糖尿?。⒎且葝u 素依賴型糖尿?。↖I型糖尿?。?、糖尿病性并發(fā)癥以及肥胖等的由高血糖引發(fā)的疾病的治 療劑應用。
【附圖說明】
[0040] 圖1表示小鼠口服糖耐量實驗的血糖值。
[0041] 圖2表示小鼠口服糖耐量實驗的血糖AUC。
[0042] 圖3表示小鼠口服糖耐量實驗中實施例26的ED50值。
[0043] 圖4表示Dapagliflozin和實施例26的化合物的小鼠口服糖耐量實驗。
[0044] 圖5表示Dapagliflozin和實施例26的化合物在小鼠口服糖耐量實驗中的血糖 峰值對比。
[0045] 圖6表示Dapagliflozin和實施例26的化合物于高糖下的小鼠口服糖耐量實驗。
[0046] 圖7表示Dapagliflozin和實施例26的化合物在大鼠口服糖耐量中的血糖值對 比。
[0047] 圖8表示Dapagliflozin和實施例26的化合物大鼠口服糖耐量中血糖峰值。
[0048] 圖9表示待測物對血漿總GLP-I的影響。
[0049] 圖10表示待測物單獨或者與DPP4抑制劑西格列汀聯(lián)合給藥對活性GLP-I的影 響。
[0050] 圖11表示Dapagliflozin和實施例26的化合物在大鼠腎損傷模型中的口服糖耐 量實驗。
[0051] 圖12表示Dapagliflozin和實施例26的化合物在大鼠腎損傷模型中的口服糖耐 量實驗的血糖AUC。
[0052] 圖13表示ZDF大鼠非禁食血糖變化。
[0053] 圖14是表示向小鼠口服給藥實施例29的化合物、作為載體的5% 1-甲基-2-吡 咯烷酮、20 % PEG和75% 20mM二磷酸鈉的混合溶液以及作為對照物質(zhì)的卡格列凈 (canaglifIozin)之后各時間對應的血中葡萄糖濃度的圖表。
[0054] 圖15是表示向小鼠口服給藥實施例29的化合物、作為運載體的5% 1-甲基-2-吡 咯烷酮、20 % PEG和75 % 20mM二磷酸鈉的混合溶液以及作為對照物質(zhì)的卡格列凈之后0至 2小時區(qū)間的AUC(曲線下面積：area under curve)的圖表。
[0055] 發(fā)明詳述
[0056] 以下詳細描述本申請。
[0057] 根據(jù)本申請的一些實施方式，上述化學式1的化合物是：
[0058] 上述環(huán)B為上述結(jié)構式（i)，
[0059] 上述R1、R2以及R3分別獨立地表示H、鹵素、羥基、C : s烷基、C 2 7炔基、C 3 6環(huán)烷基、 C1 8烷氧基或者C 3 6環(huán)烷氧基，
[0060] 其中，上述C1 8烷基、C 3 6環(huán)烷基、C i 8烷氧基以及C 3 6環(huán)烷氧基能夠分別獨立地被 1至3個氣、C1 8烷基、C 3 6環(huán)烷基或者C i 8烷氧基取代，
[0061] 在相鄰的兩個碳原子上取代的上述R1以及R2能夠相互稠合而形成C 3 5亞烷基橋， 上述C3 5亞烷基橋中1至2個亞甲基能夠被氧原子代替，而未被氧原子代替的亞甲基能夠 分別獨立地被1至2個氟或者甲基取代。
[0062] 優(yōu)選，上述環(huán)B為上述結(jié)構式（i)，
[0063] 上述R1、R2以及R 3分別獨立地表示H、氟、氯、羥基、C i 6烷基、C 3 6環(huán)烷基或者C : 6 烷氧基，
[0064] 其中，上述C1 6烷基以及C i 6烷氧基能夠分別獨立地被1至3個C i 6烷基或者氟取 代，
[0065] 在相鄰的兩個碳原子上取代的上述R1以及R2能夠相互稠合而形成-0-(R 4) n-〇_ (其中，n 為 1 或者 2，各 R4為-CH 2_、-CH (CH3)-或者-C (CH3) 2_) 〇
[0066] 根據(jù)本申請的一些實施方式，
[0067] 上述環(huán)B為上述結(jié)構式（ii)或者（iii)，
[0068] 上述R1以及R 2分別獨立地表示H、氟、氯、羥基或者C i 6烷基。
[0069] 根據(jù)本申請的一些實施方式，優(yōu)選的化學式1的茚滿衍生物為以下結(jié)構或其藥學 上可接受的鹽、異構體、水合物或者溶劑化物：
[0070] I) (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (7- (4_ 乙氧基芐基）-2, 3-二氛-IH-諱-5-基）-6-(輕 基甲基）四氫-211-吡喃-3,4,5-三醇；
[0071] 2) (2R，3S，4R，5R，6S)-2-(羥基甲基）-6-(7-(4-甲氧基芐基）-2,3_ 二 氫-IH-茚-5-基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0072] 3) (2R，3S，4R，5R，6S)-2-(羥基甲基）-6-(7-(4-甲基芐基）-2,3_ 二 氫-IH-茚-5-基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0073] 4) (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (7- (4-乙基芐基）-2, 3-二氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基 甲基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0074] 5) (2R，3S，4R，5R，6S)-2-(羥基甲基）-6-(7-(4-丙基芐基）-2,3_ 二 氫-IH-茚-5-基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0075] 6) (2R，3S，4R，5R，6S)-2-(羥基甲基）-6-(7-(4-異丙基芐基）-2,3_ 二 氫-IH-茚-5-基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0076] 7) (23,31?，41?，53,61?)-2-(7-芐基-2,3-二氫-111-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四 氫-211-吡喃-3,4,5-三醇 ；
[0077] 8) (2S，3R，4R，5S，6R) _2_ (7_ (4_ 乙氧基 _3_ 氣芐基）_2,3_ 一. 氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0078] 9) (2S，3R，4R，5S，6R) _2_ (7_ (4_ 乙氧基 _2_ 氣芐基）_2,3_ 一. 氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0079] 10) (2R，3S，4R，5R，6S) -2-(羥基甲基）-6- (7- (4-(三氟甲氧基）芐基）-2, 3-二 氫-IH-茚-5-基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0080] 11) (2S，3R，4R，5S，6R) _2_ (7_ (4_ 乙氧基 _2,6_ 一甲基芐基）_2,3_ 一. 氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0081] 12)(21?，33,41?，51?，63)-2-(羥基甲基）-6-(7-(4-(三氟甲基）芐基）-2,3-二 氫-IH-茚-5-基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0082] 13) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(3-氟-4-甲基芐基）-2, 3-二 氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0083] 14) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(2-氟-4-甲基芐基）-2, 3-二 氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0084] 15) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(3,4-二甲氧基芐基）-2,3-二 氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0085] 16) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(4-乙基-3-氟芐基）-2, 3-二 氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0086] 17) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(苯并[d] [1，3]二氧雜環(huán)戊烯（dioxol)-5-基甲 基）-2, 3-二氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0087] 18)(25,31?，41?，55,61?)-2-(7-((2,3-二氫苯并[1，4]二惡英（(11(?1116)-6-基）甲 基）-2, 3-二氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0088] 19) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(4-(叔丁基）芐基）-2, 3-二 氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0089] 20) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(3,4-二甲基芐基）-2, 3-二 氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0090] 21) (2R，3S，4R，5R，6S)-2-(羥基甲基）-6-(7-(3-甲基芐基）-2,3_ 二 氫-IH-茚-5-基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0091] 22) (21?，33,41?，51?，63)-2-(羥基甲基）-6-(7-(4-(2,2,2-三氟乙氧基）芐基）-2， 3-二氫-IH-茚-5-基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0092] 23)(23,31?，41?，53,61?)-2-(7-((2,2-二甲基苯并[(1][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基） 甲基）-2, 3-二氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0093] 24) (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (7- ((5- (4-氟苯基）噻吩-2-基）甲基）-2, 3-二 氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0094] 25) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(苯并[b]噻吩-2-基甲基）-2,3-二 氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0095] 26) (2S，3R，4R，5S，6R) _2_ (7_ (4_ 環(huán)丙基芐基）_2, 3_ 一氛 _1H_ 諱 _5_ 基）_6_ (輕 基甲基）四氫-211-吡喃-3,4,5-三醇；
[0096] 27) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(4-環(huán)丙基-2-氟芐基）-2,3-二 氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃_3,4,5_三醇；以及
[0097] 28) (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (7- (4-氯芐基）-2, 3-二氫-IH-茚-5-基）-6-(羥基甲 基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇。
[0098] 本申請的化合物范圍中除了包含上述化學式1的茚滿衍生物以外，還包含所述茚 滿衍生物的藥學上可接受的鹽、異構體、水合物以及溶劑化物。
[0099] 根據(jù)本申請的一些實施方式，化學式2的化合物是，
[0101] R1、R2以及R3分別獨立地表示H、鹵素、羥基、Cis烷基、C2 7烯基、C2 7炔基、C3 6環(huán) 烷基、C1 6烷氧基或者C3 6環(huán)烷氧基，
[0102] 上述C1 8烷基、C2 7烯基、C2 7炔基、C3 6環(huán)烷基、C: 6烷氧基或者C3 6環(huán)烷氧基能夠 任意地被1至3個的氟、C1 4烷基、C3 6環(huán)烷基、Cis烷氧基、C3 6雜環(huán)烷氧基或者甲基磺?；?取代，上述C1 8烷氧基能夠進一步任意地被1至2個的Ci8烷氧基或者C3 6環(huán)烷氧基取代，
[0103] 在相鄰的兩個碳原子上取代的上述R1以及R2能夠相互形成C35亞烷基橋，上述C35 亞烷基橋中1至2個的亞甲基能夠分別獨立地被0、S、SO、S02、CO或者NR4代替，而未被代 替的亞甲基中的至少一個能夠被1至2個的F或者甲基取代，
[0104] R4為H或者芐基。
[0105] 根據(jù)本申請的的另一些實施方式，化學式2的化合物是：
[0107] R1以及R2分別獨立地表示H、鹵素、羥基或者C i s烷基。
[0108] 作為本申請的化學式2的2, 3-二氫苯并呋喃衍生物，優(yōu)選為以下結(jié)構或所述2， 3_二氫苯并呋喃衍生物的藥學上可接受的鹽、異構體、水合物或者溶劑化物：
[0109] I) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(4-乙氧基芐基）-2,3_ 二氫苯并呋喃-5-基）-6-羥 基甲基-四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0110] 2) (2S，3R，4R，5S，6R)-2-(7-(4-乙基芐基）-2,3_ 二氫苯并呋喃-5-基）-6-羥基 甲基-四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0111]3) (2R，3S，4R，5R，6S) -2-羥基甲基-6- (7- (4-正丙基芐基）-2，3-二氫苯并呋 喃-5-基）-四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0112] 4) (2R，3S，4R，5R，6S) -2-羥基甲基-6- (7- (4-三氟甲基芐基）-2, 3-二氫苯并呋 喃-5-基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0113] 5) (21?，33,41?，51?，63)-2-羥基甲基-6-(7-(4-三氟甲氧基芐基）-2,3-二氫苯并呋 喃-5-基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0114] 6) (2S，3R，4R，5S，6R) -2- (7- (4-氟芐基）-2, 3-二氫苯并呋喃-5-基）-6-(羥基甲 基）四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；
[0115] 7) (25,3尺，41?，53,61?)-2-[7-((2,3-二氫苯并[13][1，4]二惡英-6-基）甲基）-2， 3_二氫苯并呋喃-5-基]-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0116] 8)(23,31?，41?，53,61?)-2-(7-(4-(環(huán)丙基甲氧基）芐基）-2,3-二氫苯并呋 喃-5-基）-6-(羥基甲基）四氫-2H-吡喃_3,4,5_三醇；
[0117] 9) (2S，3R，4R，