一種新的含氮雜環(huán)化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于化合物的醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種吡啶并噻吩的新化合物及其鹽，并公開 其其制備方法和用途。
[0002]
【背景技術(shù)】：即為廣義的腦梗塞，是指突然發(fā)生的腦組織局部供血動脈血流灌注減 少或血流完全中斷，停止供血、供氧、供糖等，使該局部腦組織崩解破壞。缺血性腦卒中的 主要原因為：①動脈粥樣硬化所致血栓栓塞；②心臟來源的栓子所致腦栓塞；③各種原因 引起的血管炎、血管損傷以及外傷等。缺血性腦卒中一般在夜間睡眠中發(fā)病，常為次晨起床 時發(fā)現(xiàn)肢體無力或偏癱，多無意識障礙，血壓可正?；蚱撸捎袆用}硬化史。缺血性腦卒 中占腦卒中病人總數(shù)的60%~70%，主要包括腦血栓形成和腦栓塞。前者由于腦動脈系統(tǒng) 中的粥樣硬化和血栓形成使動脈管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致腦組織局部動脈血流灌注減少或中 止所引起的局部腦組織壞死。缺血性腦卒中的治療藥物：第一類是血管擴張藥（如潘生丁 等）。過去認(rèn)為只要藥物能使腦血管擴張，便可以使血液從堵塞的血管中多流些過去。卻 發(fā)現(xiàn)擴張血管藥非但做不到這一點，還會使病變部位的血液反流到健康的腦組織里去（此 稱為腦內(nèi)盜血綜合征），所以已不主張用此類藥。第二類是改善微循環(huán)、擴充血容量的藥 物（如低分子右旋糖酐等）。目前此類藥用得較多，但是有心臟病的病人應(yīng)慎用，否則可能 會引起心力衰竭。第三類是溶解血栓的藥物（如尿激酶等）。應(yīng)用此類藥如果能達(dá)到溶解 栓子的目的是最為理想的，可是全身靜脈用藥時往往需要大劑量，有時會造成出血的危險 性?，F(xiàn)在多向病人推薦使用介入治療，就是通過導(dǎo)管把藥物直接注入梗死的部位來溶解栓 子，但采取此治療方法的前后都要做一次腦血管造影，這本身就又有一定的危險性，何況介 入治療要求病人在得病后6小時內(nèi)進行，有時往往已錯過時機。第四類是抗凝治療（如肝 素等）。這類藥物能防止血液凝固，但使用時要每天查凝血酶原時間和活動度，條件較差的 醫(yī)院無法進行。此外抗凝治療也有出血的危險性。第五類是使用鈣離子拮抗劑（如尼莫地 平等）。這類藥物可以防止鈣離子從細(xì)胞外流入細(xì)胞內(nèi)，起到輕微擴張腦血管，保護腦細(xì)胞， 增加腦細(xì)胞利用氧和葡萄糖等作用。第六類是防止血小板凝聚的藥（如阿司匹林等）。血 小板的凝聚往往是腦血栓形成的開端，如果能有效地阻斷血小板的凝聚，也許能防止血桂 進一步形成。目前這類藥物在世界上應(yīng)用得十分廣泛，但與其說是作為治療藥物還不如說 是作為預(yù)防藥物更為恰當(dāng)，因為腦卒中的急性期使用這類藥物效果并不理想。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種用于缺血性腦卒中的吡啶并噻吩的新化合物，及其制備 方法和用途。
[0004] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案：
[0005]
[0006] 通過動物試驗證明，安慰劑組沒有減小大鼠腦缺血梗塞體積的作用，不能改善腦 缺血的癥狀，也不具備改善睡眠的作用，本發(fā)明中化合物則具有很好的改善腦缺血癥狀的 作用，并且能夠改善動物的睡眠狀態(tài)。
[0007] 由于式I化合物難溶于水，因此我們使之與酸成鹽，所述的酸是指藥學(xué)上可接受 的無機酸或有機酸，無機酸是指硝酸、硫酸或磷酸，所述有機酸除酸根外至少還含有氨基、 羥基或羧基中的一種基團、至少含有一個。成的鹽可以溶于水，能夠制備注射液或凍干粉針 的劑型。
[0008] 有機酸可以是氨基酸類，具體可以是指甘氨酸、丙氨酸、賴氨酸、精氨酸、絲氨酸、 苯丙氨酸、脯氨酸、酪氨酸、天門冬氨酸、谷氨酸、組氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、焦谷氨 酸、色氨酸或纈氨酸。
[0009] 乙醇胺。
[0010] 式I所示的化合物與磷酸生成的酯優(yōu)選成二鈉鹽。
[0011] 本發(fā)明還提供了用于治療缺血性腦卒中的藥物組合物，其特征是含有治療有效量 的通式（1)化合物或其鹽和藥學(xué)上可接受的載體?？梢允强诜苿┗蜃⑸渲苿?。 具體實施例：
[0012] 實施例1 :各化合物的制備：
[0013] 由于本文所述化合物有很強的連貫性，為了詳細(xì)、準(zhǔn)確、方便地描述各化合物制備 方法，將其以1個實施例來表達(dá)，下述的合成路線各化合物下方表明化合物的序號，為更加 簡明的闡述，在下面的制備方法中以序號代替：
[0014]
[0015] I、（I)、化合物3的合成：
[0016] 將47. 1克的化合物2和15. 7克的嗎啉乙醇溶于IOOmL的THF中，在冰浴下滴加 23. 8克二氯亞砜（溶于50mL的THF中），在30min內(nèi)滴加完畢。繼續(xù)在冰浴中攪拌30min， 然后將反應(yīng)體系移至室溫繼續(xù)反應(yīng)一小時，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒到200mL的碎冰中，用氨 水調(diào)節(jié)pH = 7. 0or8. 0左右，這時有大量的沉淀析出。抽濾，濾餅用水洗滌兩次，真空干燥 后得到52. 5克化合物3的粗品，純度為92% (HPLC)，乙醇重結(jié)晶后得到45克純品，產(chǎn)率 為 75 %。HNMR(400Hz，DMSO) :9. 59(s，1H)，8. 39(s，1H)，8. 23(d，J = 4. 8Hz，1H)，7. 95(d， J = 5. 2Hz, 1H), 7. 88 (d, J = 5. 2Hz, 1H), 7. 40 (m, 1H), 7. 26 (d, J = 4. 8Hz, 1H), 7. 0 (d, J = 5. 6Hz,2H) ,6. 40 (d, J = 5. 6Hz,2H) ,4. 32(s,2H) ,4. 18 (t, J = 3. 6Hz,2H) ,3. 67 (t, J =3. 2Hz,4H) ,3. 63(s,3H) ,3. 59 (t, J = 4. 0Hz,2H) ,2. 64 (t, J = 3. 6Hz,2H) ,2. 55 (t, J = 4.0Hz，2H)，2.37(t，d = 3.2Hz，4H) ;MS(m/z) :585.9。
[0017] 2、（2)、化合物I的合成：
[0018] 將40. 0克的化合物3溶于200mL的THF中，加入14. 0克的三乙胺，在冰浴下緩 慢滴加16.0克嗎啉乙醇酯甲酰氯（溶于50mL的THF中），30min內(nèi)滴加完畢，然后將反 應(yīng)液移至室溫繼續(xù)反應(yīng)三小時，停止反應(yīng)，抽濾，濾餅用THF洗滌三次，合并濾液，減壓蒸餾 除去溶劑后得到49克化合物1的粗品，用乙醇重結(jié)晶后得到41. 2克純品，產(chǎn)率為80%， 純度為 99 % (HPLC)。HNMR(400Hz，DMSO) :9. 59 (s，lH)，8.39 (s，lH)，8.23 (d，J = 4.8Hz， 1H), 7. 95 (d, J = 5. 2Hz, 1H), 7. 88 (d, J = 5. 2Hz, 1H), 7. 40 (m, 1H), 7. 26 (d, J = 4. 8Hz, 1H) ,7. 0(d, J = 5. 6Hz,2H) ,6. 40 (d, J = 5. 6Hz,2H) ,4. 32(s,2H) ,4. 26 (t, J = 3. 6Hz,2H), 4. 18 (t, J = 3. 6Hz,2H) ,3. 67 (t,