作為二肽基肽酶-iv抑制劑的氨基四氫吡喃衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及可以用于抑制二肽基肽酶的化合物，和其制備方法以及該類化合物單 獨(dú)或和其他藥物聯(lián)合使用在治療與二肽基肽酶活性相關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著人們飲食和生活方式的改變，糖尿病患者數(shù)量在不斷增加。全世界現(xiàn)有糖尿 病患者約1. 94億，預(yù)計(jì)到2030年，糖尿病患病人數(shù)將升至3. 66億。長(zhǎng)期以來(lái)，2型糖尿病 的治療以小分子口服藥物為主，磺酰脲類、格列奈類、雙胍類和噻唑烷二酮類是2型糖尿病 的常用治療藥物，但長(zhǎng)期使用這些降糖藥物會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生低血糖、體質(zhì)量增加、0 _細(xì)胞 功能損傷等不良反應(yīng)，最終仍需采用胰島素或與胰島素聯(lián)合治療。
[0003] 胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)是一種腸促胰島素，它通過刺激和保護(hù)胰島P細(xì)胞， 促進(jìn)胰島素的合成和分泌，降低餐后血糖。二肽基肽酶4(DPP_4)是一種以二聚體形式存在 的高特異性絲氨酸蛋白酶，可特異性識(shí)別GLP-I的N末端第2位的丙氨酸殘基，并從此處切 除二肽使GLP-I失活。抑制DPP-4能增強(qiáng)GLP-I的活性，降低2型糖尿病患者的高血糖癥 狀。
[0004] DPP-4抑制劑的發(fā)展可分3個(gè)階段：第一階段開發(fā)的抑制劑對(duì)DPP-4的抑制作用 強(qiáng)，但對(duì)DPP-7、DPP-8和DPP-9等相關(guān)酶選擇性不高。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)DPP-7的抑制會(huì)導(dǎo)致休 眠期T細(xì)胞死亡；對(duì)大鼠DPP-8或DPP-9的抑制可引起禿毛、血小板減少、網(wǎng)狀細(xì)胞減少、脾 臟擴(kuò)大以及多器官組織病理學(xué)改變等，增加死亡率；對(duì)犬DPP-8或DPP-9的抑制會(huì)產(chǎn)生腸 胃毒性；對(duì)人DPP-8或DPP-9的抑制會(huì)減弱T細(xì)胞的活性，影響機(jī)體免疫功能。因此，新藥 開發(fā)要求化合物對(duì)DPP-4具有較高的選擇性。第二階段開發(fā)的抑制劑對(duì)DPP-4具有高抑制 活性和高選擇性，一般對(duì)DPP-8或DPP-9的IC50值應(yīng)在其對(duì)DPP-4的IC50值的1000倍以 上。第三階段開發(fā)的抑制劑，不僅具有高活性和高選擇性，而且藥物的作用時(shí)間能持續(xù)24h 以上。
[0005] 近年來(lái)涌現(xiàn)了許多新結(jié)構(gòu)類型、強(qiáng)效、高選擇性DPP-4抑制劑，如默克公司研發(fā)的 磷酸西格列?。╯itagliptin phosphate)，2006年在美國(guó)上市；諾華公司研究開發(fā)的維格 列?。╲ildagliptin)，2007年于歐洲上市；百時(shí)美施貴寶公司與阿斯利康公司合作開發(fā)的 沙格列汀（saxagliptin)，2009年在美國(guó)上市；武田公司的苯甲酸阿格列?。╝logliptin benzoate)，2010年于日本上市；勃林格殷格翰公司的利格列汀（Iinagliptin)，2011年在 美國(guó)上市；三菱田邊與第一三共合作開發(fā)的特格列?。╰eneligliptin)，2012年于日本上 市；LG Life Sciences 公司的吉格列?。╣emigliptin)，2012 年韓國(guó)上市；Sanwa Kagaku Kenkyusho公司的阿格列?。╝nagliptin)，2012年于日本上市。此外，尚有多個(gè)品種處于臨 床試驗(yàn)階段。
[0006] DPP-4抑制劑因能抑制DPP-4的活性，在糖尿病的治療中受到廣泛的關(guān)注。同時(shí)， 開發(fā)各種高效低毒、高選擇性的DPP-4抑制劑也成為研究的熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一類3-氨基四氫吡喃類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物、溶劑化物或立體異構(gòu)體作為新型DPP-4抑制劑。
[0008] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑 化物或立體異構(gòu)體的藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供本發(fā)明化合物在制備與DPP-4酶活性相關(guān)的疾病的 藥物中的應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明進(jìn)一步的目的在于提供一種用本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物、溶劑化物或立體異構(gòu)體，或者其組合物治療與DPP-4酶活性相關(guān)的疾病的方法。
[0011] 本發(fā)明一方面提供一種式（I)表示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑 化物或立體異構(gòu)體：
[0012]
[0013] 或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構(gòu)體；其中
[0014] Ar為取代或未取代的芳基、雜芳基；
[0015] R1為氫、取代或未取代的烷基；
[0016] R2a和R2b各自獨(dú)立地選自氫，或者
[0017] R2a和R2b各自獨(dú)立地選自取代或未取代的烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基；或者
[0018] R2a和R2b與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)烷基，并且，雜環(huán)烷基可被任意取 代；
[0019] A選自：
[0020]
[0021 ] R3a和R3b各自獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的Cii。烷基；
[0022] 1?4為：
[0023]
[0024] X為 0?8或N;
[0025] 其中可能存在0-3個(gè)R7，并且R7為氧代、鹵素、取代或未取代的烷基、取代或未取 代的烷氧基，或者兩個(gè)或多個(gè)馬形成橋連的烷基基團(tuán)；
[0026] W為CRS、0、N;
[0027] R6選自H、羥基，或者
[0028] R6選自取代或未取代的C18烷基、C18烷基-R9、C314環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)烷基、 C(O)-C18烷基、C18鹵代烷基、C18烷基羥基、C(O)NR9IVC18氰基烷基、C(O)R9、（：。8烷 基-C(0) -C。8烷基-NR9R1(]、C。s烷基-C(0)OR9、NR9R1(]、SO2-C1s烷基、Cis烷基-C3 14環(huán)烷基、 C(0) -C1s烷基-C3 14環(huán)烷基、Cis烷氧基；
[0029] R8為氫或鹵素；
[0030] 馬和R1。各自獨(dú)立地選自H、C1s烷基、C3 14環(huán)烷基、3-14元雜環(huán)烷基、C6 14芳基、 5-14元雜芳基、烷氧基、C(O)C1 4烷基、Cis烷基氨基、Ci6烷基羥基；
[0031] m為 0、1 或 2;
[0032] n為 0、1 或 2;
[0033] R5選自H、鹵素、氰基、氨基、硝基，或者
[0034] R5選自取代或未取代的Cii。烷基、Cii。烷氧基、C2i。烯基、（CH2)p_芳基、（CH2) p-雜 芳基、（CH2)p-環(huán)烷基、（CH2)p-雜環(huán)烷基、（CH2)p-NRnR12、（CH2)p-S02NRnR12、（CH2)p-S02R13、 (CH2)p-NR11SO2R13, (CH2)p-OR13, (CH2)p-OCOR13, (CH2)p-OCONR11R12, (CH2)p-CONR11R12, (CH2) p-NR13C0NRnR12、（CH2)p-C00H、（CH2)p-C0R13、（CH2)p-CO2C16烷基、（CH2)p-NR11COOR13;
[0035] 其中，R11和R12獨(dú)立地選自氫、（CH2)q-苯基、（CH2)q-C3fr^烷基、C16烷基，其中烷 基任選被1-5個(gè)選自氟或羥基的取代基取代，并且其中苯基和環(huán)烷基任選被1-5個(gè)獨(dú)立地 選自鹵素、羥基、二氣甲基、C1 6烷基或Ci6烷氧基取代；
[0036] 或者R11和R12與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯或氮雜 環(huán)丁烷的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1 6烷基或C1 6烷氧基的 取代基取代；
[0037] 每個(gè)R13獨(dú)立地為Ci6烷基，其中烷基任選被1-5個(gè)選自氟或羥基的取代基取代；
[0038] p為 0、1、2、3、4、5 或 6 ;
[0039] q為 0、1 或 2。
[0040] 在本發(fā)明化合物的一種實(shí)施方案中，Ar為非必須地被1-5個(gè)R14取代的苯基；
[0041] 每個(gè)R14獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、亞硝基、氨基、亞氨基、羧基、巰基，或 者
[0042] 每個(gè)R14獨(dú)立地選自取代或未取代的烷基、?；?、酰胺基、酯基、?；セ?、苯氧基、 芐基、節(jié)氧基、橫醜基、亞橫醜基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、烯基、炔基、烷氧基、稀氧基、烷基氣基、 芳基、雜芳基。
[0043] 在一類這樣的實(shí)施方案中，Ar為非必須地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自F、Cl、Br、 I、-CH3、-CF3、-OCF3取代的苯基。
[0044] 在另一類這樣的實(shí)施方案中，Ar為2, 5-二氟苯基或2, 4, 5-三氟苯基。
[0045] 在本發(fā)明的第二種實(shí)施方案中，R2a和R2b獨(dú)立地選自氫、C1i。烷基、烷氧基、C3 14環(huán) 烷基、3-14元雜環(huán)烷基；
[0046] 其中，烷基任選被1-6個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、三氟甲基的取代基取代；
[0047] 烷氧基任選被1-6個(gè)獨(dú)立地選自鹵素或羥基的取代基取代；
[0048] 環(huán)燒烷基任選被1_3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氛基、硝基、駿基、C1 6烷基、Ci6燒 基氧基羰基或C1 6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基被1-5個(gè)氟取代；
[0049] 雜環(huán)基任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自氧代、鹵素、羥基、氰基、硝基、羧基、C1 6烷基、C: 6 烷基氧基幾基或C1 6烷氧基的取代基取代；
[0050] 或者R2a和R2b與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯或氮雜 環(huán)丁烷的雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、羥基、C1 6烷基或C1 6烷氧基的 取代基取代，其中每個(gè)烷基和烷氧基被1-5個(gè)氟取代。
[0051] 在一類這樣的實(shí)施方案中，R2a和R2b獨(dú)立地選自氫、任選被1-3個(gè)氟或羥基取代的 C1 6烷基；或者
[0052] R2a和R2b與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯或氮雜環(huán)丁 烷的雜環(huán)。
[0053] 在另一類這樣的實(shí)施方案中，R2a和R2b為氫。
[0054] 在本發(fā)明化合物的第三種實(shí)施方案中，R3a和R3b各自獨(dú)立地選自氫、任選被1-6個(gè) 氟原子取代的C1 6烷基。
[0055] 在一類這樣的實(shí)施方案中，R3a和R3b為氫。
[0056] 在本發(fā)明化合物的第四種實(shí)施方案中，A為：
[0061] X為CRf^N;
[0062] 其中可能存在0-2個(gè)R7，并且R7為氧代，或者兩個(gè)R7形成一個(gè)橋連的烷基基團(tuán)；
[0063] W為CRS、0、N;
[0064] R6選自H、羥基，或者
[0065] R6選自取代或未取代的Cis烷基、C3s環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基、C(0)-Ci6烷基、C(0) NR9R10、C (O) R9、NR9R10、SO2-C1 s烷基；
[0066] R8為氫或鹵素；
[0067] 馬和R :。各自獨(dú)立地選自H、C : 6烷基、C 3 s環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)烷基；
[0068] m 為 0、1 或 2