選地，上述制備方法中，所述藥用活性炭的加入量為配液量0. 1%~0. 5% (w/ v) 〇
[0038] 優(yōu)選地，上述制備方法中，所述活性炭吸附時間為15~30min。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 以下實(shí)施例是對本發(fā)明的進(jìn)一步說明，但絕不是對本發(fā)明范圍的限制。下面參照 實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施 例以及使用的制備方法。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以對本發(fā)明進(jìn)行等同 替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0040] 實(shí)施例IN-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的制備
[0041]UBoc-L-丙氨酸的合成
[0042] 向反應(yīng)器中加入水500. 15g和2-甲基四氫呋喃50. 03g、L-丙氨酸5. 01g，0°C時 加入氫氧化鈉I. 21g和二碳酸二叔丁酯6. 03g，18°C反應(yīng)10小時，用稀鹽酸調(diào)pH至2. 1，用 乙酸乙酯萃取3次，用飽和食鹽水洗3次，有機(jī)相加入無水Na2SO4干燥5小時，過濾，在溫度 30°C，壓力-0? 5MPa下，旋蒸，得到Boc-L-丙氨酸4. 75g，收率94. 81 %。
[0043] 2、N-羧基酸酐的合成
[0044] 將Boc-L-丙氨酸4.50g、雙（三氯甲基）碳酸酯18. 02g、2-甲基四氫呋喃36. 53g 混合，0 °C下反應(yīng)2小時，在溫度30 °C，壓力-0. 5MPa下旋蒸濃縮至約30ml，加入正己烷 80ml，靜置20min，抽濾，取濾出固體用2-甲基四氫呋喃50ml溶解、過濾，將濾液在溫度 30°C，壓力-〇. 5MPa下，旋蒸濃縮至約30ml，加入正己燒80ml、靜置20min，用布氏漏斗抽濾， 濾出固體即N-羧基酸酐4. 07g，收率90. 44%。
[0045] 3、N- (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成
[0046] 將N-羧基酸酐I. 49g溶于2-甲基四氫呋喃14. 91g中，然后加入含L-谷氨酰胺 I. 59g、氫氧化鈉0. 97g、純化水79. 65g的混合溶液中，15°C反應(yīng)2小時，用2-甲基四氫呋喃 約40ml洗3次，取水層，備用。
[0047] 使用pH4. 2檸檬酸緩沖液洗滌弱堿性陰離子交換樹脂，洗至流出液pH為4. 2,將上 述N- (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液上柱進(jìn)行分離，結(jié)束后用75 %乙醇進(jìn)行洗脫，在溫度 30 °C，壓力-0. 5MPa下旋蒸，得N- (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物2. 79g，收率90. 58%。
[0048] 實(shí)施例2 N- (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的制備
[0049]UBoc-L-丙氨酸的合成
[0050] 向反應(yīng)器中加入水500. 05g和2-甲基四氫呋喃50. 12g、L-丙氨酸5. 00g，0°C時 加入氫氧化鈉I. 50g和二碳酸二叔丁酯6. 13g，17°C下反應(yīng)10小時，用稀鹽酸調(diào)pH至1. 8， 用乙酸乙酯萃取3次，用飽和食鹽水洗3次，有機(jī)相加入無水Na2SO4干燥5小時，過濾，在溫 度30°C，壓力-0? 5MPa下，旋蒸，得到Boc-L-丙氨酸4. 83g，收率96. 60%。
[0051] 2、N-羧基酸酐的合成
[0052] 將Boc-L-丙氨酸4. 50g、雙（三氯甲基）碳酸酯18. 13g、2-甲基四氫呋喃35. 08g 混合，〇°C下反應(yīng)1. 5小時，在溫度30°C，壓力-〇. 5MPa下，旋蒸濃縮至約30ml，加入正己 烷80ml，靜置20min，抽濾，取濾出固體用2-甲基四氫呋喃50ml溶解、過濾，將濾液在溫度 30°C，壓力-〇. 5MPa下旋蒸濃縮至約30ml，加入正己燒80ml、靜置20min，用布氏漏斗抽濾， 濾出固體即N-羧基酸酐4. 16g，收率92. 44%。
[0053] 3、N- (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成
[0054] 將N-羧基酸酐3.OOg溶于2-甲基四氫呋喃18. 12g中，然后加入含L-谷氨酰胺 3. 05g、氫氧化鈉I. 74g、純化水150. 45g的混合溶液中，20°C下反應(yīng)1. 5小時，用2-甲基四 氫呋喃約80ml洗3次，取水層，備用。
[0055] 使用pH4. 2檸檬酸緩沖液洗滌弱堿性陰離子交換樹脂，洗至流出液pH為4. 2,將上 述N- (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液上柱進(jìn)行分離，結(jié)束后用75 %乙醇進(jìn)行洗脫，在溫度 30°C，壓力-0? 5MPa下旋蒸，得N- (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物5. 57g，收率92. 07%。
[0056] 實(shí)施例3: N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的制備
[0057] UBoc-L-丙氨酸的合成
[0058] 向反應(yīng)器中加入水500. 51g和2-甲基四氫呋喃50. 35g、L-丙氨酸5. 00g，2°C時 加入氫氧化鈉2. 03g和二碳酸二叔丁酯6. 02g，16°C下反應(yīng)12小時，用稀鹽酸調(diào)pH至2. 5， 用乙酸乙酯萃取3次，用飽和食鹽水洗3次，有機(jī)相加入無水Na2SO4干燥5小時，過濾，在溫 度30°C，壓力-0? 5MPa下，旋蒸，得到Boc-L-丙氨酸4. 77g，收率95. 40%。
[0059] 2、N-羧基酸酐的合成
[0060] 將Boc-L-丙氨酸4. 53g、雙（三氯甲基）碳酸酯18. 04g、2-甲基四氫呋喃36. 15g 混合，1°C下反應(yīng)2小時，在溫度30°C，壓力-0. 5MPa下，旋蒸濃縮至約30ml，加入正己烷 80ml，靜置20min，抽濾，取濾出固體用2-甲基四氫呋喃50ml溶解、過濾，將濾液在溫度 30°C，壓力-〇. 5MPa下旋蒸濃縮至約30ml，加入正己燒80ml、靜置20min，抽濾，濾出固體即 N-羧基酸酐4. 12g，收率90. 95 %。
[0061] 3、N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的合成
[0062] 將N-羧基酸酐4.OOg溶于2-甲基四氫呋喃36. 06g中，然后加入含L-谷氨酰胺 3. 86g、氫氧化鈉3. 05g、純化水195. 38g的混合溶液中，25°C下反應(yīng)1小時，用2-甲基四氫 呋喃約100mL洗3次，取水層，備用。
[0063] 使用pH4. 2檸檬酸緩沖液洗滌弱堿性陰離子交換樹脂，洗至流出液pH為4. 2,將上 述N- (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺溶液上柱進(jìn)行分離，結(jié)束后用75 %乙醇進(jìn)行洗脫，在溫度 30 °C，壓力-0. 5MPa下旋蒸，得N- (2) -L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物7. 49g，收率95. 29%。
[0064] 實(shí)施例4丙氨酰谷氨酰胺藥物組合物的制備
[0065] 制備工藝：
[0066] (1)配料、凍干：在萬級潔凈區(qū)配料室內(nèi)，將采用上述方法制備的N-⑵-L-丙氨 酰-L-谷氨酰胺化合物15g加注射用水85g溶解，配成約15 %的溶液，加入配液量0. 15g的 藥用活性炭，攪拌吸附20分鐘，粗濾脫碳，再經(jīng)0. 45ym和0. 22ym微孔濾膜串聯(lián)精濾，然 后分裝于凍干托盤中，藥液液面厚度不超過2cm，冷凍干燥，得丙氨酰谷氨酰胺無菌凍干粉 末。
[0067] (2)檢驗：檢測上述無菌粉末：含量、澄明度、酸度。
[0068] (3)分裝：在百級潔凈區(qū)，控制相對濕度為35~37%，用自動分裝機(jī)進(jìn)行無菌分 裝，加塞，乳蓋。
[0069] (4)包裝、全檢、入庫。
[0070] 實(shí)施例5丙氨酰谷氨酰胺藥物組合物的制備
[0071] 制備工藝：
[0072] (1)配料、凍干：在萬級潔凈區(qū)配料室內(nèi)，將采用上述方法制備的N-⑵-L-丙氨 酰-L-谷氨酰胺化合物20g加注射用水80g溶解，配成約20 %的溶液，加入配液量0. 3g的 藥用活性炭，攪拌吸附20分鐘，粗濾脫碳，再經(jīng)0. 45ym和0. 22ym微孔濾膜串聯(lián)精濾，然 后分裝于凍干托盤中，藥液液面厚度不超過2cm，冷凍干燥，得丙氨酰谷氨酰胺無菌凍干粉 末。
[0073] (2)檢驗：檢測上述無菌粉末：含量、澄明度、酸度。
[0074] (3)分裝：在百級潔凈區(qū)，控制相對濕度為35~37%，用自動分裝機(jī)進(jìn)行無菌分 裝，加塞，乳蓋。
[0075] (4)包裝、全檢、入庫。
[0076]實(shí)施例6丙氨酰谷氨酰胺藥物組合物的制備
[0077] 制備工藝：
[0078] (1)配料、凍干：在萬級潔凈區(qū)配料室內(nèi)，將采用上述方法制備的N-⑵-L-丙氨 酰-L-谷氨酰胺化合物30g加注射用水70g溶解，配成約30 %的溶液，加入配液量0. 5g的 藥用活性炭，攪拌吸附20分鐘，粗濾脫碳，再經(jīng)0. 45ym和0. 22ym微孔濾膜串聯(lián)精濾，然 后分裝于凍干托盤中，藥液液面厚度不超過2cm，冷凍干燥，得丙氨酰谷氨酰胺無菌凍干粉 末。
[0079] (2)檢驗：檢測上述無菌粉末：含量、澄明度、酸度。
[0080] (3)分裝：在百級潔凈區(qū)，控制相對濕度為38~40%，用自動分裝機(jī)進(jìn)行無菌分 裝，加塞，乳蓋。
[0081] (4)包裝、全檢、入庫。
[0082]對比例IN-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物的