抑 制時檢測到的類固醇的量。
[0162] 本文中請求保護(hù)的化合物的EC50值用所述的基于G402的測試系統(tǒng)測定。CypllB2 酶活性在IyM脫氧皮質(zhì)酮和各種量的抑制劑存在下測定；CypllBl酶活性在IyM脫氧皮 質(zhì)醇和各種量的抑制劑存在下測定。
[0163]
[0165] 如本文所述的式（I)化合物及其藥用鹽或酯具有在0.OOOOOluM至1000 uM之間 的EC5。(CYP11B2)值，特別的化合物具有在0? 00005uM至500uM之間的EC5。(CYP11B2)值， 更特別的化合物具有在〇. 〇〇〇5uM至50uM之間的EC5。(CYPl1B2)值，再特別的化合物具有在 0. 0005uM至5uM之間的EC5(](CYP11B2)值。這些結(jié)果已通過使用所述酶測試獲得。
[0166] 式（I)化合物及其藥用鹽可以用作藥物（例如以藥物制劑形式）。藥物制劑可以 內(nèi)部給藥，如經(jīng)口（例如以片劑，包衣片劑，糖衣藥丸，硬和軟明膠膠囊，溶液劑，乳劑或混 懸劑形式），經(jīng)鼻（例如以鼻噴劑形式）或經(jīng)直腸（例如以栓劑形式）。但是，給藥還可以 經(jīng)胃腸道外進(jìn)行，如肌內(nèi)或靜脈內(nèi)（例如以注射溶液劑形式）。
[0167] 式（I)化合物及其藥用鹽可以與用于制備片劑，包衣片劑，糖衣藥丸和硬明膠膠 囊的藥物惰性，無機(jī)或有機(jī)輔劑一起加工?？梢允褂美纾樘?，玉米淀粉或其衍生物，滑 石，硬脂酸或其鹽等，作為用于片劑，糖衣藥丸和硬明膠膠囊的這種輔劑。
[0168] 用于軟明膠膠囊的合適的輔劑是例如，植物油，蠟，脂肪，半固體物質(zhì)和液體多元 醇等D
[0169]用于制備溶液劑和糖漿的合適的輔劑是例如，水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖， 等。
[0170] 用于注射溶液劑的合適輔劑是例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油，等。
[0171] 用于栓劑的合適輔劑是例如，天然或硬化油，蠟，脂肪，半固體或液體多元醇，等。
[0172] 此外，藥物制劑可以含有防腐劑，增溶劑，增粘物質(zhì)，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味 劑，著色劑，調(diào)味劑，用于改變滲透壓的鹽，緩沖劑，掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有另 外其他的有治療價值的物質(zhì)。
[0173] 劑量可以在寬限度內(nèi)變化，并當(dāng)然在每個特別的案例中將適應(yīng)于個體需要。通常， 在口服給藥的情況下，以下應(yīng)當(dāng)是適宜的：約〇?Img至20mg/kg體重，優(yōu)選約0? 5mg至4mg/ kg體重（例如約300mg/人）的日劑量，分成優(yōu)選1-3個單獨(dú)劑量，其可以例如由相同量構(gòu) 成。但是，清楚的是當(dāng)顯示必要時，可以超過本文給出的上限。
[0174] 根據(jù)本發(fā)明，式（I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防醛固酮介導(dǎo) 的疾病。
[0175] 本文中的式（I)化合物或它們的藥用鹽和酯還顯示CYP11B1的可變抑制。這些化 合物可以用于與CYP11B2的可變抑制組合的CYP11B1抑制。這樣的化合物可以用于治療或 預(yù)防顯示過量皮質(zhì)醇產(chǎn)生/水平或同時過量的皮質(zhì)醇和醛固酮水平的病癥（例如庫欣綜合 征，燒傷創(chuàng)傷患者，抑郁癥，外傷后應(yīng)激障礙，慢性應(yīng)激，促腎上腺皮質(zhì)腺瘤，庫欣?。?。
[0176] 根據(jù)本發(fā)明，式（I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防心血管病癥 (包括高血壓和心力衰竭），腎病癥，肝病癥，血管病癥，炎性病癥，疼痛，視網(wǎng)膜病，神經(jīng)病 (如外周神經(jīng)?。?，胰島素病，水腫，水腫病癥，內(nèi)皮功能障礙，壓力感受器功能障礙，纖維變 性病，抑郁癥等。
[0177] 心血管病癥包括充血性心力衰竭，冠心病，心律失常，動脈顫動，心臟損害，射血分 數(shù)降低，舒張和收縮心臟功能障礙，冠狀動脈纖維蛋白樣壞死，心力衰竭，肥厚型心肌病，動 脈順應(yīng)性受損，舒張期充盈受損，缺血，左心室肥大，心肌和血管纖維化，心肌梗死，心肌壞 死損害，心肌壞死損害心律失常，預(yù)防心臟猝死，再狹窄，卒中，血管損害。
[0178] 腎病癥包括急性和慢性腎衰竭，末期腎病，肌酸酐清除率降低，腎小球?yàn)V過率降 低，糖尿病腎病，有或沒有顯著細(xì)胞過多的網(wǎng)狀小球膜基質(zhì)擴(kuò)增，腎小球毛細(xì)血管病灶血栓 形成，球性（global)纖維蛋白樣壞死，腎小球硬化癥，缺血性損害，惡性腎硬化癥（如缺血 性收縮，微白蛋白尿，腎病，蛋白尿，腎血流減少，腎動脈病，毛細(xì)血管內(nèi)（內(nèi)皮和系膜）和/ 或毛細(xì)血管外細(xì)胞（新月體）腫脹和增殖。
[0179] 肝病癥包括，但不限于，肝硬化，肝腹水，肝充血，非酒精性脂肪肝炎等。
[0180] 血管病癥包括，但不限于，血栓性血管?。ㄈ缜槐诶w維蛋白樣壞死，紅血球外滲和 碎裂，和內(nèi)腔和/或腔壁血栓形成），增殖性動脈病（如被粘蛋白胞外基質(zhì)圍繞的腫脹肌內(nèi) 膜（myointimal)細(xì)胞和小結(jié)增厚），動脈粥樣硬化，血管順應(yīng)性降低（如僵硬，心室順應(yīng)性 降低和血管順應(yīng)性降低），內(nèi)皮功能障礙，等。
[0181] 炎性病癥包括，但不限于，關(guān)節(jié)炎（例如，骨關(guān)節(jié)炎），炎性氣道病（例如，慢性阻塞 性肺?。–OPD))，等。
[0182] 疼痛包括，但不限于，急性疼痛，慢性疼痛（例如，關(guān)節(jié)痛），等。
[0183] 水腫包括，但不限于，外周組織水腫，肝充血，脾充血，肝腹水，呼吸或肺充血，等。
[0184] 胰島素病包括，但不限于，胰島素抗性，I型糖尿病，II型糖尿病，葡萄糖過敏，前 驅(qū)糖尿病狀態(tài)，綜合征X，等。
[0185] 纖維變性病包括，但不限于心肌和腎內(nèi)纖維化，腎間質(zhì)纖維化和肝纖維化。
[0186] 此外，如本文所述的式（I)化合物或它們的藥用鹽和酯還可以用于治療或預(yù)防選 自以下各項(xiàng)組成的組的心血管病癥：高血壓，心力衰竭（特別是心肌梗死后心力衰竭），左 心室肥大，和卒中。
[0187] 在另一個實(shí)施方案中，心血管病癥是高血壓。
[0188] 在另一個實(shí)施方案中，心血管病癥是心力衰竭。
[0189] 在另一個實(shí)施方案中，心血管病癥是左心室肥大。
[0190] 在另一個實(shí)施方案中，心血管病癥是卒中。
[0191] 在另一個實(shí)施方案中，式（I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防腎 病癥。
[0192] 在另一個實(shí)施方案中，腎病癥是腎病。
[0193] 在另一個實(shí)施方案中，式（I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防II 型糖尿病。
[0194] 在另一個實(shí)施方案中，式（I)化合物或它們的藥用鹽和酯可以用于治療或預(yù)防I 型糖尿病。
[0195] 以下通過實(shí)施例示出本發(fā)明，實(shí)施例沒有限制性。
[0196] 假如制備實(shí)施例獲得為對映體的混合物，純對映體可以通過本文所述的方法或本 領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如例如手性色譜或結(jié)晶分離。 實(shí)施例
[0197] 如果沒有另外說明，所有實(shí)施例和中間體均在氬氣氛下制備。
[0198] 中間體A-I
[0199] 1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基）-3,4-二 氫-IH-喹啉-2-酮
[0200]
[0201] 「A16-溴-1-甲基-3, 4-二氫-IH-喹啉-2-酮
[0202]
[0203]向 6-溴-3, 4-二氫喹啉-2 (IH)-酮（5g，22.Immol)在DMF(IOOmL)中冷卻至 0°C的溶液中分份加入叔丁醇鉀（4. 96g，44. 2mmol)并將反應(yīng)混合物在0°C攪拌15min。然后， 加入甲基碘（4.08g，28.8mmol)并允許反應(yīng)混合物升溫至室溫并繼續(xù)攪拌過夜。加入更多 MeI(I. 25g，8. 86mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至40°C直至反應(yīng)完成。將混合物用EtOAc稀釋， 傾倒入IOOmL的IMHCl中并將水相用EtOAc(2x200mL)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌， 用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。將剩余物通過用0至30%EtOAc-庚烷梯度洗脫的硅 膠急驟色譜純化，給出標(biāo)題化合物（4. 23g，80% )，為灰白色固體。MS:240. 0,242. 1(M+H+)。
[0204]「B11-甲基-6-(4, 4, 5, 5-四甲基-「1,3, 21 二氣雜硼雜環(huán)戊烷-2-基）-3,4-二 氫-IH-喹啉-2-酮
[0205]
[0206]向燒瓶裝入 6-溴-1-甲基-3, 4-二氫-IH-喹啉-2-酮（3g，12. 5mmol)， 4, 4, 4'，4'，5, 5, 5'，5' -八甲基-2, 2' -聯(lián)（1，3, 2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷）（3. 81g，15.Ommol)， 乙酸鉀（3. 68g，37. 5mmol)和二噁烷（48mL)。將混合物用Ar吹掃，然后加入二氯[1，1' -雙 (二苯基膦基）-二茂鐵]鈀（II)二氯甲烷復(fù)合物（1:1) [PdCl2(DPPF)-CH2CljP合物] (457mg，0. 625mmol)并將所得混合物加熱至80°C過夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，通過 娃藻土過濾并用EtOAc(2xl50mL)洗滌。將所得濾液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸 發(fā)至干燥。將剩余物通過用0至40%EtOAc-庚烷梯度洗脫的硅膠急驟色譜純化，給出標(biāo)題 化合物（2.63g，73% )，為灰白色固體。MS:288.0(M+H+)。
[0207]中間體A-2
[0208] 2-((5-溴吡啶-3-基）甲氧基）-6-氯吡啶
[0209]
[0210]「A13-溴-5-氯甲基-吡啶
[0211]
[0212] 向（5-溴吡啶-3-基）甲醇（lg，5. 32mmol)在DCM(5mL)中的溶液逐滴加入亞硫 酰氯（2. 53g，21. 3_〇1)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋，倒入20% NaOH水溶液（20mL)中并將所得的溶液用DCM(2x25mL)萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗 滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥從而提供標(biāo)題化合物（I. 02g，93% )，為淺褐色固體。 MS:208. 3(M+H+)。
[0213]
[0214]「B12-((5-溴吡啶-3-基）甲氣基）-6-氯吡啶和I- (5-溴-吡啶-3-基甲 基）-6-氯-IH-吡啶-2-酮
[0215] 向3-溴-5-氯甲基-吡啶（0? 05g，0. 242mmol)在DMF(ImL)中的溶液加入 6-氯-2-羥基吡啶（0. 031g，0. 242mmol)和1(2〇)3(0. 067g，0. 484mmol)并將反應(yīng)混合物在 室溫攪拌6h。將混合物用EtOAc稀釋，倒入H2O(3mL)中并將水層用EtOAc(2xl0mL)萃取。 將合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將剩余物通過硅膠急驟色譜法純化，利用0 至100%EtOAc-庚燒梯度進(jìn)彳丁洗脫，從而提供2_ ((5_漠吡啶_3_基）甲氧基）_6_氣吡啶 (0. 05g，69% )，為無色液體，MS: 301. 3 (M+H+);和 1- (5-溴-吡啶-3-基甲基）-6-氯-IH-吡 啶-2-酮（0.011g，15% )，為黃色固體。MS:301.3(M+H+)。
[0216]中間體A-3
[0217] 2-((5-溴吡啶-3-基）甲氧基）-6_甲基吡啶
[0218]
[0219] 向6-甲基_111-吡啶-2-酮（0.18,0.916臟〇1)在1'冊（101^)中的溶液加入（5-溴 吡啶-3-基）甲醇（0? 172g，0.916mmol)，三苯基膦（0.2648，1.01臟〇1)，之后加入二-(4-氯 芐基）偶氮二甲酸酯（〇. 37g，1.01mm〇l)然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用 EtOAc稀釋，倒入NaHCO3水溶液（IOmL)中并將水層用EtOAc(2x25mL)萃取。將合并的有機(jī) 物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并蒸發(fā)。將剩余物置于二乙醚（IOmL)中并在冰箱中靜 置2h。此時間后，將固體沉淀濾出并將所得的濾液蒸發(fā)至干燥。將剩余物通過硅膠急驟色 譜法純化，利用0至30%EtOAc-庚烷梯度進(jìn)行洗脫，從而提供標(biāo)題化合物（0. 037g，15% )， 為無色油狀物。MS: 279. 3 (M+H+)。
[0220] 中間體A-4
[0221] 6-(5-氯甲基-吡啶-3-基）-1_甲基-3, 4-二氫-IH-喹啉-2-酮<