7. 9Hz，1H)，7. 24 (d，J= 7. 9Hz， lH)，6.95-7.01(m，lH)，6.87-6.94(m，lH)，4.38(t，J= 8.7Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.25(t，J =8. 7Hz，2H)，2. 35(s，3H)。
[0511] 步驟2 :1-(5-氨基-4-氟代-吲哚啉-I-基）-2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基）乙 Ii
[0512] 將1-(4-氟代-5-硝基-吲哚啉-1-基）-2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基）乙酮 (460mg;1. 3mmol)在一個(gè)壓力容器式反應(yīng)器中在室溫下在THF(IOmL)和Me0H(15mL)中在 3巴的氫壓下用Pd/C(10% ) (137mg)作為催化劑氫化3h。將催化劑在Celite?墊上濾出。 用DCM和MeOH洗滌在真空中除去溶劑，以給出標(biāo)題化合物（468mg;定量的）。
[0513] 中間體9-12根據(jù)中間體8的方案使用5-硝基吲哚啉和適當(dāng)?shù)囊宜崞鹗疾牧希ū?2)制備。
[0514] 表 2
[0515]
[0516] 化合物的制備
[0517] 方法 A
[0518] 實(shí)例1 :1-[5_[ (6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基）氨基]吲哚啉-1-基]-2-(2-甲 基-IH-吲哚-3-基）乙酮（化合物1)
[0519]
[0520] 將中間體I(N-吲哚啉-5-基-6, 7-二甲氧基-喹唑啉-4-胺鹽酸鹽）（0. 500g; I. 39mmol)、HATU(0. 69g;1. 81mmol)、2-甲基吲哚-3-乙酸（購自蘭卡斯特合成有限公司） (0? 32g;I. 69_〇1)在DMF(IOmL)和DIPEA(0? 8mL;4. 64_〇1)中的混合物在室溫下攪拌一 個(gè)周末。添加水和30%NH4OH(水性的）并且將此混合物在室溫下攪拌30min。將沉淀物 過濾并且吸收進(jìn)EtOAc/MeOH中。將有機(jī)層用水洗滌兩次，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并在真空中 除去溶劑，以給出588mg的粗混合物。通過制備型LC(固定相：Sunfire二氧化娃5yml50x 30mm)，流動(dòng)相：梯度是從 0? 2 %NH40H、98 %DCM、2 %MeOH至 0? 8 %NH40H、92 %DCM、8 % MeOH)純化此級分。合并純的級分并且在真空中除去溶劑，以給出300mg。將此級分吸收進(jìn) ACN和DIPE中，研磨并濾出。將沉淀物吸收進(jìn)DCM中，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并在真空中除去 溶劑，以提供化合物I(200mg;29% )。
[0521]1H NMR (500MHz，DMS0-d6,295K) S 10.86 (s，lH)，9.40 (s，lH)，8.41 (s，lH)，8.05 (d， J = 8. 8Hz，1H)，7. 82(s，1H)，7. 73(s，1H)，7. 49(d，J = 7. 6Hz，1H)，7. 43(d，J = 8. 8Hz，1H)， 7.24(d，J = 8.2Hz，lH)，7.16(s，lH)，6.95-7.02(m，lH)，6.88-6.95(m，lH)，4.21(t，J = 8. 5Hz，2H)，3. 94(s，3H)，3. 92(s，3H)，3. 84(s，2H)，3. 18(t，J = 8. 5Hz，2H)，2. 37(s，3H)。
[0522] 化合物2-38以及化合物53根據(jù)與在實(shí)例I中描述的類似的反應(yīng)方案制備（表3)
[0523] 表 3
[0524]
[0532] 方法B
[0533] 實(shí)例39 :1-[5-[ (6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基）氨基]-4-氟代-吲哚 啉-1-基]-2-(2-甲基-IH-吲哚-3-基）乙酮（化合物39)
[0534]
[0535] 將4-氯代_6,7_二甲氧基-喹唑啉（292mg;1.299mmol)和中間體8(1-(5-氨 基-4-氟代-吲哚啉-1-基）_2-(2-甲基-111-吲哚-3-基）乙酮）（42〇11^ ;1.299臟〇1)在 1PrOHG. 3mL)中的混合物在100°C下攪拌4h。添加水和DCM。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過 濾并在真空中濃縮，以給出570mg。通過制備型LC(固定相：Sunfire二氧化娃5ym150x 30. 0mm)，流動(dòng)相：梯度是從 0? 2 %NH40H、98 %DCM、2 %MeOH至 1 %NH40H、90 %DCM、10 % MeOH)純化此級分，以給出214mg。從CH3CN和少量的DIPE中結(jié)晶此級分，以給出化合物 39(176mg;26%)。熔點(diǎn)：174。(：科夫勒（Kofler)c31HNMR(500MHz，DMS0-d6,300K)S10.87(s， lH)，9.41(s，lH)，8.30(s，lH)，7.89(d，J= 8.2Hz，lH)，7.79(s，lH)，7.48(d，J= 7.9Hz， 1H)，7. 19-7. 29(m，2H)，7. 16(s，1H)，7. 0-6. 90(m，2H)，4. 29(t，J= 8. 5Hz，2H)，3. 92(s， 6H)，3. 87 (s，2H)，3. 21 (t，J= 8. 5Hz，2H)，2. 37 (s，3H)。
[0536] 化合物40-45根據(jù)與在實(shí)例39中描述的類似的反應(yīng)方案制備（表4)
[0537] 表 4
[0538]
[0545] 在輸出功率范圍從0至400W的一個(gè)單模微波爐（Biotage啟動(dòng)器EXP60)中， 在110°(：下將化合物11(2-(4-溴代-2-甲基-吡唑-3-基）-1-[5-[(6,7-二甲氧基喹唑 琳_4_基）氛基]吲噪琳-1-基]乙酬）（0?100g;0? 19mmol)、氣代（2_二環(huán)己基勝基_2'， 4'，6'-三異丙基_1，1'-聯(lián)苯基）[2-(2'-氨基_1，1'-聯(lián)苯基）]鈀（II)(12mg; 0. 02mmol)、2_ 噻吩硼酸（0. 049g;0. 38mmol)、磷酸鉀 0. 5M(0. 765mL)在THF(1. 50mL)中的 混合物伴隨攪拌加熱5min。然后添加水和DCM與幾滴MeOH。將此混合物經(jīng)Cdite_? (硅 藻土）過濾，用DCM/MeOH洗滌三次，并且將有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并且在真空中 除去溶劑，以給出70mg的粗產(chǎn)物。
[0546]通過制備型LC(固定相：球形裸二氧化娃5ym150x30.Omm)，流動(dòng)相：梯度是從 0? 2%NH40H、98%DCM、2%MeOH至 0? 8%NH40H、92%DCM、8%MeOH)純化化合物。
[0547] 收集兩種產(chǎn)物的純的級分并且在真空中除去溶劑。將這兩個(gè)級分分開凍干（ACN/ 水2mL/5mL)過夜，以給出兩種標(biāo)題化合物：
[0548] 1-[5-[(6, 7-二甲氧基喹唑啉-4-基）氨基]吲哚啉-1-基]-2-[2-甲基-4-(2-噻 吩基）吡唑-3-基]乙酮（32mg;32 %)。1HNMR(500MHz，DMS0-d6,300K)S9. 44(s，1H)， 8.43(s，lH)，8.01(d，J= 8.7Hz，lH)，7.84(s，lH)，7.81(brs，lH)，7.64(s，lH)，7.47(d，J =8. 7Hz，1H)，7. 42(dd，J= 5. 1，I. 0Hz，1H)，7. 17(s，1H)，7. 05-7. 09(m，2H)，4. 32(t，J= 8. 4Hz，2H)，4. 16(s，2H)，3. 95(s，3H)，3. 93(s，3H)，3. 80(s，3H)，3. 28(t，J= 8. 4Hz，2H)。
[0549] l-[5_[(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基）氨基]吲哚啉-I-基]-2-(2-甲基吡 唑-3-基）乙酮（6mg;7%)。1HNMR(500MHz，DMS0-d6,300K)S9.43(s，lH)，8.42(s，lH)， 8. 03(d，J= 8. 7Hz，1H)，7. 84(s，1H)，7. 78(brs，1H)，7. 47(d，J= 8. 7Hz，1H)，7. 33(d，J =I. 5Hz，1H)，7. 17(s，1H)，6. 15(d，J=I. 5Hz，1H)，4. 25(t，J= 8. 4Hz，2H)，4. 02(s，2H)， 3. 95 (s，3H)，3. 93 (s，3H)，3. 76 (s，3H)，3. 23 (t，J= 8. 4Hz，2H)。
[0550] 化合物48-52根據(jù)實(shí)例46的反應(yīng)方案來制備（表5)。
[0551] 表 5
[0552]
[0604] 液相層析/質(zhì)譜（LCMS)和熔點(diǎn)（M.Dt)
[0605] LCMS程序
[0606] 使用UPLC(超高效液相層析法）Acquity(沃特斯）系統(tǒng)進(jìn)行LC測量，該系統(tǒng)包括 帶有除氣器的二元栗、自動(dòng)進(jìn)樣器、二極管陣列檢測器（PDA)以及如在以下對應(yīng)方法中指 定的柱，將該柱的溫度保持在40°C。來自該柱的流被引至MS探測器。MS檢測器配置有一個(gè) 電噴霧電離源。在Quattro(來自沃特斯的三重四極質(zhì)譜儀）上毛細(xì)管針電壓是3kV并且源 溫度被維持在130°C。使用氮?dú)庾鳛殪F化器氣體。用沃特斯-MicromassMassLynx-Openlynx 數(shù)據(jù)系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。
[0607] 在沃特斯AcquityBEH(橋聯(lián)的乙基硅氧烷/二氧化娃混合體）C18柱（I. 7ym， 2.Ix100mm)上以0. 343ml/min的流速執(zhí)行反相UPLC。采用兩個(gè)流動(dòng)相（流動(dòng)相A:95% 7mM乙酸銨/5 %乙腈；流動(dòng)相B: 100 %乙腈）運(yùn)行梯度條件：從84. 2 %A和15. 8 %B(保持 0.49分鐘）在2. 18分鐘內(nèi)到10. 5%A和89. 5%B，保持1.94分鐘，并且在0.73分鐘內(nèi)回 至起始條件，保持〇. 73分鐘。使用2y1的注入體積。用于正電離模式和負(fù)電離模式的錐 孔電壓是20V。通過使用0. 1秒的內(nèi)掃描延遲在0. 2秒內(nèi)從100至1000進(jìn)行掃描來采集質(zhì) 譜。
[0608] 熔點(diǎn)
[0609] 對于許多化合物，恪點(diǎn)是用科夫勒熱臺(tái)（Koflerhotbench)獲得的，科夫勒熱臺(tái) 由一個(gè)具有線性溫度梯度的加熱板、一個(gè)滑動(dòng)指針以及一個(gè)單位是攝氏度的溫度標(biāo)組成。
[0610] 分析測量的結(jié)果示于表6中。
[0611] 表6:保留時(shí)間（Rt)以min計(jì)，[M+H]+峰（質(zhì)子化分子）和M.pt(熔點(diǎn)以°(：計(jì)） (n.d?意指未確定）
[0614] 藥理學(xué)
[0615] i)體外PERK酶抑制測定（KIN_PERKpIC50)
[0616] 在酶抑制測定中測試本發(fā)明的化合物針對PERK的抑制活性。
[0617] 使用來自英杰公司（Invitrogen)的LanthaScreen?技術(shù)，使用重組體 GST-PERK(英杰公司PV5106)、GFP-eIF2a(全長）作為底物（英杰公司PV4809)以及鋱標(biāo) 記的抗體（Tb-抗-peIF2a(pSer52);英杰公司PV4816)作為檢測試劑的生物化學(xué)PERK激 酶測定實(shí)質(zhì)上如由制造商描述的使用以下具體參數(shù)進(jìn)行：
[0618] 在室溫下在一種反應(yīng)混合液中將化合物（溶解在DMSO中）孵育60分鐘，該反應(yīng) 混合液由 50mMTrispH7.5、lmMEGTA、0.01%Tween? 20、10mMMgC12、lmMDTT、200nM GFP-eIF2a、12. 5ng/mlPERK、5yMATP組成。使用20mMEDTA終止反應(yīng)并且在室溫下孵育 30分鐘之后，在易美遜（Envision)儀器中使用以下波長（nm) :Ex337_Em520/Em495測量 之前，添加 2nM.LailtlxaSereeil.?Tb-抗-peIF2a(pSer52)抗體。
[0619] ii)基于細(xì)朐的PERK抑制測宙(P-eIF2a_Lantha_ 細(xì)胞pIC50)
[0620] 本發(fā)明的化合物在基于細(xì)胞的背景下抑制PERK活性的潛能可以使用基于細(xì)胞的 測定證明。
[0621] 如下建立基于細(xì)胞的TR-FRET測定以測量化合物對在HEK293細(xì)胞中表達(dá)的 GFP_eIF2a的磷酸化的抑制：
[0622] 將LautfiaScreen?eIF2aGripTite細(xì)胞（英杰公司M4387)鋪板并且在 37°C 和5 %CO2下孵育16-20h，用測試化合物孵育60min，并且然后用衣霉素（2微克/ml)刺激 i2〇min。從孔中抽吸出培養(yǎng)基，并且在LanthaScreen⑩細(xì)胞測定裂解緩沖液（英杰公司； PV5598)中溶解這些細(xì)胞，該裂解緩沖液補(bǔ)充有蛋白酶抑制劑混合物（西格瑪公司（Sigma) P8340,1/1000稀釋度）和磷酸酶抑制劑混合物（西格瑪公司P0044,1/1000稀釋度）、包含 2nM鋱標(biāo)記的eIF2apSer52抗體（英杰公司；PV4816))。在室溫下在黑暗中伴隨緩慢振蕩 (200rpm)孵育2小時(shí)之后，在易美遜儀器中使用以下波長（nm) :Ex337_Em520/Em495測量 測定板。
[0623] 在以上描述的生物化學(xué)和基于細(xì)胞的測定（實(shí)例i;ii)中測定了化合物并且在表 7中將結(jié)果報(bào)告為pIC5?；钚?。
[0624] 表 7
包括其任何互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物；具體涉及 所例證的化合物中的任一種。
[0629] 用于本發(fā)明的配制品的配方的典型實(shí)例如下：
[0630] 1 ?片劑
[0631]
[0632] 2.懸浮液
[0633] 制備一種用于經(jīng)口給予的水性懸浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg 羧甲基纖維素鈉、Img苯甲酸鈉、500mg山梨糖醇以及水（加到lml)。
[0634] 3?可注射劑
[0635] 通過在0. 9%NaCl溶液中或在按體積計(jì)10%丙二醇的水溶液中攪拌1. 5% (重量 /體積）的活性成分來制備一種腸胃外組合物。
[0636] 4.軟膏劑
[0637]
[0638] 在這個(gè)實(shí)例中，活性成分可以由相同量的根據(jù)本發(fā)明的化合物中的任一種，尤其 是由相同量的所示例的化合物中的任一種置換。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有化學(xué)式（I)的化合物其互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)形式，其中R1 是-Ari、-O-Ar1 或-NH_Ar Ar1是苯基、吡啶基、吲唑基、吡唑基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、喹唑啉基、 苯并[況噻吩基、苯并呋喃基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、1，3_二 氫-1-氧代-2H-異吲哚基、1，3-二氫-1，3-二氧代-2H-異吲哚基、萘基、異喹啉基、喹啉 基、噌啉基、呋喃基或2, 3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑基； 各自任選地被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組 成：Q4烷基、Ci4烷基幾基、Ci4烷基氧基、鹵素、Ar2以及被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C: 4 烷基； Ar2是苯基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基、噁唑基或吡唑基；各自任選地被1個(gè)、2個(gè)或3 個(gè)C14烷基基團(tuán)取代； R2與R3是相同的并且是氫或氟； A是CH或N; R4是氫、氯或氟； R5是氫、_〇R7或 _〇_(CH2)m-〇-R7; R6是氫、_〇R8或 _〇_(CH2)m-〇-R8; 其條件是R5和R6中的至少一個(gè)不是氫； 或者R5和R6-起形成二價(jià)基團(tuán)-0-(CH2)n-0-;n是1、2或3 ; m是 1、2、3 或 4 ; R7是被一個(gè)NR9aR1(]a任選取代的Ci4烷基； R8是被一個(gè)NR9bR1(]b任選取代的Ci4烷基； 1^和R各自獨(dú)立地為氫或Ci4烷基；或者R93和R連同它們附接于其上的氮一起形 成一個(gè)飽和的單環(huán)4、5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)可進(jìn)一步包含一個(gè)另外的選自0、S、S(=0)pS N的雜原子；并且該雜環(huán)可任選地被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該 組由鹵素和Q4烷基組成； 1?%和Rwb各自獨(dú)立地為氫或Ci4烷基；或者R%和Rm連同它們附接于其上的氮一起形 成一個(gè)飽和的單環(huán)4、5、6或7元雜環(huán)，該雜環(huán)可進(jìn)一步包含一個(gè)另外的選自0、S、S(=0)pS N的雜原子；并且該雜環(huán)可任選地被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該 組由鹵素和Q4烷基組成； P是1或2 ; 或其藥學(xué)上可接受的加成鹽或溶劑化物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1 是-Ar1 或-〇_ArS Ar1是苯基、吡啶基、剛挫基、吡唑基、剛噪基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并[A]噻 吩基、苯并呋喃基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、1，3_二氫-1-氧 代-2H-異吲噪基、1，3_二氛_1，3_二氧代-2H-異吲噪基或2, 3_二氛_2_氧代-1H-苯并 咪唑基；各自任選地被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各 項(xiàng)組成A4烷基、Ci4烷基羰基、Ci4烷基氧基、鹵素、Ar2以及被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代 的Q4烷基； Ar2是苯基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基或吡唑基；各自任選地被一個(gè)Ci4烷基基團(tuán)取 代； R2與R3是相同的并且是氫或氟； A是CH或N; R4是氫或氟； R5是氫、_〇R7或 _〇_(CH2)m-O-Ci4烷基； R6是 _〇R8或 _〇_(CH2)m-O-Ci4烷基； 或者R5和R6-起形成二價(jià)基團(tuán)-0-CH2-0_ ;m是 1、2、3 或 4 ; R7是Ci4烷基； R8是被一個(gè)NR9bR1(]b任選取代的Ci4烷基； 1?%和R^連同它們附接于其上的氮一起形成嗎啉基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中 R1 是-ArS Ar1是苯基、吡啶基、剛挫基、吡唑基、剛噪基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并[A]噻吩基、 苯并呋喃基、1!1-吡咯并[2,3-13]吡啶基、咪唑并[1，2-(3]吡啶基、或2,3-二氫-2-氧 代-1H-苯并咪唑基； 各自任選地被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組 成：Q4烷基、Ci4烷基幾基、Ci4烷基氧基、鹵素、Ar2以及被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C: 4 烷基； Ar2是苯基、噻吩基、呋喃基、異噁唑基或吡唑基；各自任選地被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)Ci4烷 基基團(tuán)取代； R2與R3是相同的并且是氫或氟； A是CH; R4是氫或氟； R5 是-OR7; R6 是-OR 或者R5和R6-起形成二價(jià)基團(tuán)-0-CH2-0_ ; R7是Ci4烷基； R8是被一個(gè)嗎啉基任選取代的Ci4烷基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物其中 R1 是-ArS Ar1是苯基或吲哚基； 各自任選地被1個(gè)或2個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由Q4烷基和鹵素 組成； R2與R3是相同的并且是氫； A是CH; R4是氫或氟； R5是甲氧基； R6 是OR R8是被一個(gè)嗎啉基任選取代的Ci4烷基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是-Ari。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中 Ar1是苯基、B引噪-1-基或吲哚-3-基； 各自任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自下組的取代基取代，該組由甲基和氟組成。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是CH。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5和R6是甲氧基。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4是氫。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成其互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)形式， 及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。11. 一種藥物組合物，該藥物組合物包括一種藥學(xué)上可接受的載體以及作為活性成分 的、治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物。12. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所定義的化合物，用作一種藥劑。13. 如權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所定義的化合物用于在治療或預(yù)防選自以下各項(xiàng)的疾 病或病癥中使用：癌癥、糖尿病、肥胖癥、眼部疾病、中風(fēng)、心肌梗塞、心血管疾病、動(dòng)脈硬化、 心律失常、病毒感染性和炎性疾病、以及神經(jīng)退行性疾病。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中該疾病是分泌性癌癥。15. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中該疾病是多發(fā)性骨髓瘤或B細(xì)胞淋巴瘤。
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有化學(xué)式(I)的N-(2，3-二氫-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-喹唑啉胺以及N-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-4-喹唑啉胺衍生物其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和A具有在權(quán)利要求中所定義的含義。根據(jù)本發(fā)明的化合物作為PERK的抑制劑是有用的。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于制備此類化合物的方法、包括所述化合物作為活性成分的藥物組合物連同所述化合物作為藥劑的用途。
【IPC分類】A61K31/517, C07D405/14, A61P35/00, C07D403/14, C07D471/04, C07D403/12, C07D413/14, C07D409/14
【公開號】CN105102450
【申請?zhí)枴緾N201480019472
【發(fā)明人】I.斯坦斯菲爾德, Y.A.E.里格奈, N.C.I.阿姆布拉德, M.L.A.維塞勒
【申請人】詹森藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2014年3月31日
【公告號】CA2901267A1, WO2014161808A1