苯磺酸左旋氨氯地平晶體、其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及晶型藥物分子技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及苯磺酸左旋氨氯地平晶型技術(shù)領(lǐng) 域，具體是指一種苯磺酸左旋氨氯地平晶體、其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 大部分的藥物分子一般都會(huì)設(shè)計(jì)成固體劑型，而在藥物的各種固體形態(tài)中，晶型 藥物分子由于穩(wěn)定性、重現(xiàn)性及操作性等方面的優(yōu)勢(shì)而被優(yōu)先選用。晶型藥物分子包括藥 物分子的多晶型、水合物、溶劑化物和鹽類(lèi)等種類(lèi)。藥物分子通常因含有各種官能團(tuán)而具有 不同的生物活性。這些官能團(tuán)能夠利用氫鍵或者其它非共價(jià)鍵作用而與其它分子通過(guò)分子 間的識(shí)別作用生成超分子化合物，即藥物共晶，從而有效改善藥物本身的結(jié)晶性能、物化性 質(zhì)及藥效，成為藥物固體制劑的一個(gè)重要的研究開(kāi)發(fā)內(nèi)容。另一方面，晶型藥物分子由于其 明確的分子結(jié)構(gòu)信息，清晰的原子空間位置，因而在藥物設(shè)計(jì)研發(fā)、藥物機(jī)理研究，以及相 關(guān)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定中扮演著越來(lái)越重要的角色。
[0003] 苯磺酸左旋氨氯地平片是治療高血壓的第四代CCB類(lèi)藥物（鈣離子拮抗劑降壓 藥），其化學(xué)名稱(chēng)為（S) - (-) -3-乙基-5-甲基-2- (2-氨乙氧甲基）-4- (2-氯苯）-1，4-二 氫-6-甲基-3, 5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽，分子式C2(]H25N205C1 ?QHfAS，分子量567. 1，結(jié)構(gòu) 式：
[0004]
[0005] 苯磺酸氨氯地平由于療效高、副作用小，深受廣大醫(yī)生患者的信賴(lài)，是目前治療高 血壓常用藥物，廣泛地應(yīng)用于臨床。該藥物分子一般設(shè)計(jì)成固體劑型口服給藥，因此，其晶 型的研究及開(kāi)發(fā)對(duì)于該類(lèi)藥物具有十分重要的價(jià)值。
[0006] 藥物分子的晶型研究的最重要、最直接、最可靠的方法就是X-射線(xiàn)單晶衍射。在 已報(bào)到的苯磺酸氨氯地平的晶型研究成果中，2010年丹麥研究人員在國(guó)際晶體學(xué)權(quán)威期刊 上報(bào)道了苯磺酸氨氯地平的三種晶體結(jié)構(gòu)（CrystalGrowth&Design, 2010, 105279-5290)。 然而，苯磺酸左旋氨氯地平的晶型未見(jiàn)報(bào)道，國(guó)內(nèi)對(duì)于苯磺酸左旋氨氯地平，相關(guān)專(zhuān)利主 要涉及劑型或生產(chǎn)工藝，如中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN101559043A、CN101721384A、CN102028662A、 CN101766582A等。雖然中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN102276516A、CN103193700A涉及了一種苯磺酸左 旋氨氯地平的晶體，但是該晶體只是普通的X-射線(xiàn)粉末衍射數(shù)據(jù)，沒(méi)有明確的晶體學(xué)主要 參數(shù)及確切的原子空間位置，最重要的是，作為水合物的苯磺酸左旋氨氯地平晶體，沒(méi)有明 確的結(jié)晶水分子個(gè)數(shù)。
[0007] 藥物的晶型不同，其理化性質(zhì)差異顯著，會(huì)直接影響其在生理pH7. 4條件下的溶 出及吸收效率，進(jìn)而影響藥物的生物利用度、臨床療效等。通過(guò)藥物結(jié)晶的途徑，不僅可以 明確晶型藥物分子的晶體學(xué)參數(shù)，而且可以確定晶型中溶劑分子的種類(lèi)和個(gè)數(shù)（如：結(jié)晶 水分子），對(duì)于理解和掌握藥物分子的空間排布，及理化性質(zhì)具有非常重要的作用。自苯磺 酸左旋氨氯地平在國(guó)內(nèi)上市以來(lái)，作為固體制劑，其詳細(xì)的晶體學(xué)參數(shù)，包括結(jié)晶水分子的 個(gè)數(shù)一直模糊。
[0008] 因此需要提供一種苯磺酸左旋氨氯地平晶體，其具有明確的晶型及其結(jié)晶水個(gè) 數(shù)，明確的晶體學(xué)主要參數(shù)及確切的原子空間位置，能改善現(xiàn)有苯磺酸左旋氨氯地平的溶 解性及穩(wěn)定性，有利于苯磺酸左旋氨氯地平片劑穩(wěn)定性的提升及生物利用度的改善。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種苯磺酸左旋氨 氯地平晶體，其具有明確的晶型及其結(jié)晶水個(gè)數(shù)，明確的晶體學(xué)主要參數(shù)及確切的原子空 間位置，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種苯磺酸左旋氨氯地平晶體，其改善了現(xiàn)有苯磺酸 左旋氨氯地平的溶解性及穩(wěn)定性，有利于苯磺酸左旋氨氯地平片劑穩(wěn)定性的提升及生物利 用度的改善，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種苯磺酸左旋氨氯地平晶體的制備方法，其制備簡(jiǎn) 單，成本較低，所制得的晶體晶型規(guī)則，粒徑尺寸均勻，適于大規(guī)模推廣應(yīng)用。
[0012] 為達(dá)到以上目的，在本發(fā)明的第一方面，提供一種苯磺酸左旋氨氯地 平晶體，其特點(diǎn)是，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶體的分子式是：(C2(]H25C1N205) ? (C6H603S) ?(明)^，分子量是：594. 07,晶體學(xué)測(cè)量參數(shù)是：?jiǎn)涡本?，P2^ 性空間群，手性絕對(duì)構(gòu)型由晶體學(xué)Flack參數(shù)為0. 08(6)確定；單胞大小是 <3= 14.329(3) A, 5 = 7.6727(18) A,c= 26.332(6) A.0=95.817 (4) 。，V= 2880. 1(11)〇
[0013] 需要說(shuō)明的是，單胞數(shù)據(jù)及Flack值的括號(hào)內(nèi)數(shù)值為受限于測(cè)試儀器及分析方法 產(chǎn)生的數(shù)值誤差。
[0014] 上述晶體學(xué)測(cè)量參數(shù)通過(guò)X-射線(xiàn)單晶衍射測(cè)試方法獲得，基本過(guò)程如下：
[0015] 選取滿(mǎn)足測(cè)試所需的尺寸大小的晶體，并將該晶體"鉚"于玻璃絲頂端，固定于 測(cè)試儀器上。X-射線(xiàn)晶體數(shù)據(jù)在德國(guó)布魯克ApexDuo型號(hào)儀器上收集，用M〇Ka輻射 (入=0.71073 以《掃描方式收集衍射數(shù)據(jù)并進(jìn)行Lp校正。吸收校正采用SADABS程 序。用直接法解析結(jié)構(gòu)，用差值傅立葉法找出全部非氫原子，所有碳及氮上的氫原子采用理 論加氫得到，結(jié)晶水分子的氫原子直接從差值傅立葉圖中找出，采用最小二乘法對(duì)結(jié)構(gòu)修 正。所有解析過(guò)程采用SHELXTL程序包完成。
[0016] 較佳地，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶體的X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖（Cu-Ka)中特征 峰在20 為：6. 70。，10. 12 °，12. 40 °，13. 36 °，13. 68 °，17. 04 °，22. 46 °，24. 16 ° 顯 不。
[0017]更佳地，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶體的X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖（Cu-Ka)中特征 峰還在20 為：8. 68。，11.32°，13. 10 °，14. 44 °，15.02°，15. 36 °，17. 42 °，17.8°， 18.40°，18. 74 °，19. 30 °，20. 32 °，20. 94 °，21. 98 °，23. 16 °，23. 42 °，23. 74 °，24.80°，25.20°，26.56°，26.92°，27.22°，27.80°，28.82°，29.68°，29. 88° 顯示。
[0018] 需要說(shuō)明的是，這里給出的主要特征2 0衍射峰的位置在5-30°內(nèi)。
[0019] 在本發(fā)明的第二方面，提供一種苯磺酸左旋氨氯地平晶體，其特點(diǎn)是，所述苯磺 酸左旋氨氯地平晶體的分子式是：（C2QH25C1N205) ? (C6H603S) ? 0^0)15，分子量是：594.07， X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖（Cu-Kc〇中特征峰在20為：6. 70 °，10. 12 °，12. 40 °，13. 36 °， 13.68°，17.04°，22.46°，24. 16° 顯示。
[0020] 較佳地，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶體的X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖（Cu-Ka)中特征 峰還在20 為：8. 68。，11.32°，13. 10 °，14. 44 °，15.02°，15. 36 °，17. 42 °，17.8°， 18.40°，18. 74 °，19. 30 °，20. 32 °，20. 94 °，21. 98 °，23. 16 °，23. 42 °，23. 74 °， 24.80°，25.20°，26.56°，26.92°，27.22°，27.80°，28.82°，29.68°，29. 88° 顯示。
[0021] 在本發(fā)明的第三方面，提供一種苯磺酸左旋氨氯地平晶體，其特點(diǎn)是，所述苯磺酸 左旋氨氯地平晶體是上述的苯磺酸左旋氨氯地平晶體，所述的苯磺酸左旋氨氯地平晶體的 制備方法包括以下步驟：
[0022] (1)在室溫下將苯磺酸左旋氨氯地平完全溶解在有機(jī)溶劑或者有機(jī)溶劑與水的混 合溶劑中獲得反應(yīng)液；
[0023] (2)將所述反應(yīng)液升溫然后攪拌，然后冷卻至室溫，再緩慢加入水，靜置降溫結(jié)晶。
[0024] 本發(fā)明所提供的制備方法采用了抗溶劑重結(jié)晶的方法，S卩：首先采用對(duì)苯磺酸左 旋氨氯地平溶解度大的有機(jī)溶劑作為良性溶劑，然后以水作為抗溶劑，通過(guò)緩慢結(jié)晶制備 而得。
[0025] 需要說(shuō)明的是，這里使用的水可以是任何合適的水，如果是用于制藥，則最好使用 雙蒸水。
[0026] 在所述步驟（1)中，所述有機(jī)溶劑與所述水的比例可以根據(jù)需要確定，以將苯磺 酸左旋氨氯地平溶解為目的，水要少加，較佳地，在所述步驟（1)中，所述有機(jī)溶劑與所述 水的體積比是：1:1~1:2。
[0027] 所述有機(jī)溶劑可以選擇任何合適的有機(jī)溶劑。較佳地，在所述步驟（1)中，所述有 機(jī)溶劑是丙酮、異丙醇、丙二醇中的一種或兩種。當(dāng)選擇其中兩種時(shí)，