羥基哌喹及其磷酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及羥基哌喹及其磷酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 羥基哌喹是一種治療瘧疾的優(yōu)良藥物，其耐藥性和抗藥性均遠(yuǎn)勝其他抗瘧疾藥 物。瘧疾，是一種由瘧原蟲造成的全球性急性寄生蟲傳染病，世界范圍內(nèi)，呈現(xiàn)臨床癥狀的 病例每年就在3億到5億之間，每年因患瘧疾死亡的人數(shù)在一到三百萬人之間。隨著抗瘧 藥的使用，瘧疾也發(fā)展出抗藥性。此外，研究表明，羥基哌喹還能治療塵肺病。
[0003] 關(guān)于哌喹的合成，美國專利US3173918公開了三種合成方法：（1)用4, 7-二氯喹 啉和1，3-二哌嗪丙醇在苯酚的催化下進(jìn)行縮合反應(yīng)，而后在堿水中析晶得哌喹粗品，再 用N，N-二甲基甲酰胺重結(jié)晶；（2)用7-氯-4-(1-哌嗪基）喹啉和1，3-二溴丙醇在三乙 胺和甲基乙基酮作用下合成哌喹；（3)用4, 7-二氯喹啉和1-(4-(7-氯-喹啉-4-基）哌 嗪-1-基）-3- (1-哌嗪）丙醇在苯酚作用下反應(yīng)，而后在堿水中析晶得到粗品喹啉，再經(jīng)過 柱層析分離純化后得到最終產(chǎn)品。但是這三種合成方法均存在產(chǎn)品收率低、環(huán)境污染大和 生產(chǎn)成本高等缺點(diǎn)。CN101440063A公開了一種磷酸哌喹的制備方法，以4, 7-二氯喹啉為 起始原料，先與無水哌嗪進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得7-氯-4- (1-哌嗪基）喹啉，再與1，3-溴氯丙 烷進(jìn)行縮合反應(yīng)，制得哌喹，最后與磷酸成鹽，制得磷酸哌喹。雖然羥基哌喹的結(jié)構(gòu)與哌喹 相似，但利用哌喹的合成方法卻不能得到羥基哌喹，或者產(chǎn)率極低。而在現(xiàn)有技術(shù)中，對于 羥基哌喹及其磷酸鹽的合成方法少有報(bào)道。
[0004] 因此，在本領(lǐng)域中，需要開發(fā)一種能夠得到高產(chǎn)率的產(chǎn)品，并且適用于工業(yè)生產(chǎn)的 羥基哌喹及其磷酸鹽的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供羥基哌喹及其磷酸鹽的制備方法。
[0006] 為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0007] -方面，本發(fā)明提供了一種羥基哌喹的制備方法，所述方法以哌嗪、1，3-二鹵代丙 醇和4, 7-二氯喹啉為原料，所述制備方法包括以下步驟：
[0008] (1)哌嗪和1，3-二鹵代丙醇在40~100 °C下經(jīng)縛酸劑催化反應(yīng)2~8h，得到 1，3-二哌嗪基丙醇，反應(yīng)式如下：
[0009]
[0010] 其中，&為任意一種齒原子，R2為任意一種齒原子；
[0011] (2)步驟（1)得到的1，3-二哌嗪基丙醇與4, 7-二氯喹啉，于50~100°C，在堿催 化下反應(yīng)1~6h，得到羥基哌喹，反應(yīng)式如下：
[0012]
[0013] 在本發(fā)明所述羥基哌喹的制備方法中，步驟（1)所述哌嗪與1，3_二鹵代丙醇的 摩爾比為 2:1 ~5:1，例如 2:1、2. 3:1、2. 5:1、2. 8:1、3:1、3. 3:1、3. 5:1、3. 8:1、4:1、4. 3:1、 4. 5:1、4. 8:1 或 5:1。
[0014]優(yōu)選地，步驟⑴所述縛酸劑與1，3-二鹵代丙醇的摩爾比為2:1~4:1，例如2:1、 2. 2:1、2. 4:1、2. 6:1、2. 8:1、3:1、3. 2:1、3. 6:1、3. 8:1 或 4:1〇
[0015] 在本發(fā)明中，步驟（1)中札為任意一種鹵原子，R2為任意一種鹵原子，也就是說， 札和R2獨(dú)立地選自氯原子、溴原子或碘原子中的任意一種，即本發(fā)明所述1，3-二鹵代丙醇 可以為1，3-二氯丙醇、1，3-二溴丙醇、1，3-二碘-2-丙醇或1-溴-3-氯丙醇中的任意一 種。
[0016] 優(yōu)選地，步驟（1)所述縛酸劑為碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、氨水、氫氧化鈉或氫氧化 鉀中的任意一種。
[0017] 在本發(fā)明所述羥基哌喹的制備方法中，步驟（1)所述反應(yīng)的介質(zhì)為甲醇、乙醇、乙 腈或水中的任意一種。
[0018] 優(yōu)選地，步驟（1)所用反應(yīng)介質(zhì)的質(zhì)量為哌嗪質(zhì)量的1~5倍，例如1倍、1. 5倍、 2倍、2. 5倍、3倍、3. 5倍、4倍、4. 5倍或5倍。
[0019] 步驟⑴所述反應(yīng)的溫度為 40 ~100°C，例如 40°C、45°C、50°C、55°C、60°C、65°C、 70°(：、75°(：、80°(：、85°(：、90°(：、95°(：或100°(：，優(yōu)選為50~90°(：，進(jìn)一步優(yōu)選為 60-80°(：。
[0020] 步驟（1)所述反應(yīng)的時(shí)間為 2 ~8h，例如 2h、2. 5h、3h、3. 5h、4h、4. 5h、5h、5. 5h、 6h、6. 5h、7h、7. 5h或 8h。
[0021] 在本發(fā)明所述羥基哌喹的制備方法中，步驟⑵所述1，3-二哌嗪基丙醇與 4, 7-二氯喹啉的摩爾比為 1:2 ~1:3,例如 1:2、1:2. 1、1:2. 2、1:2. 3、1:2. 4、1:2. 5、1:2. 6、 1:2. 7、1:2. 8、1:2. 9 或 1:3〇
[0022] 優(yōu)選地，步驟⑵所述堿與1，3-二哌嗪基丙醇的摩爾比為2:1~6:1，例如 2:1、2. 3:1、2. 5:1、2. 8:1、3:1、3. 3:1、3. 5:1、3. 8:1、4:1、4. 3:1、4. 5:1、4. 8:1、5:1、5. 3:1、 5. 5:1、5. 8:1 或 6:1〇
[0023] 優(yōu)選地，步驟（2)所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的任 意一種。
[0024] 在本發(fā)明所述羥基哌喹的制備方法中，步驟（2)所述反應(yīng)的介質(zhì)為乙腈、甲醇、乙 醇或丙醇中的任意一種。
[0025] 優(yōu)選地，步驟（2)所用反應(yīng)介質(zhì)的質(zhì)量為4, 7-二氯喹啉質(zhì)量的1~5倍，例如1 倍、1. 5倍、2倍、2. 5倍、3倍、3. 5倍、4倍、4. 5倍或5倍。
[0026] 步驟⑵所述反應(yīng)的溫度為 50 ~100°C，例如 50°C、55°C、60°C、65°C、70°C、75°C、 80°(：、85°(：、90°(：、95°(：或100°(：，優(yōu)選為60~90°(：，進(jìn)一步優(yōu)選為 70-80°(：。
[0027] 步驟（2)所述反應(yīng)的時(shí)間為 1 ~6h，例如lh、l. 5h、2h、2. 5h、3h、3. 5h、4h、4. 5h、 5h、5. 5h或 6h〇
[0028] 作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，本發(fā)明所述羥基哌喹的制備方法包括以下步驟：
[0029] (1)哌嗪和1，3-二鹵代丙醇在40~100 °C下經(jīng)縛酸劑催化反應(yīng)2~8h，得到 1，3-二哌嗪基丙醇，所述哌嗪與1，3-二鹵代丙醇的摩爾比為2:1~5:1，所述縛酸劑與 1，3-二鹵代丙醇的摩爾比為2:1~4:1，反應(yīng)式如下：
[0030]
[0031] 其中，&為任意一種齒原子，R2為任意一種齒原子；
[0032] (2)步驟（1)得到的1，3-二哌嗪基丙醇與4, 7-二氯喹啉，于50~100°C，在堿催 化下反應(yīng)1~6h，得到羥基哌喹，其中所述1，3-二哌嗪基丙醇與4, 7-二氯喹啉的摩爾比為 1:2~1:3,所述堿與1，3-二哌嗪基丙醇的摩爾比為2:1~6:1，反應(yīng)式如下：
[003?1
[0034] 第二方面，本發(fā)明提供了如第一方面所述的制備方法制備得到的羥基哌喹。
[0035] 第三方面，本發(fā)明提供了一種磷酸羥基哌喹的制備方法，所述方法為：使第一方面 所述的制備方法制備得到的羥基哌喹與磷酸反應(yīng)生成磷酸羥基哌喹，反應(yīng)式如下：
[0036]
[0037] 在本發(fā)明所述磷酸羥基哌喹的制備方法中，所述羥基哌喹與磷酸的摩爾比為 1:1 ~1:3,例如 1:1. 1、1:1. 2、1:1. 4、1:1. 5、1:1. 7、1:1. 9、1:2、1:2. 2、1:2. 4、1:2. 6、1:2. 8 或 1:3。
[0038] 優(yōu)選地，所述反應(yīng)的介質(zhì)為甲醇、乙醇或水中的任意一種。
[0039] 優(yōu)選地，所用反應(yīng)介質(zhì)的質(zhì)量為哌喹質(zhì)量的0. 5~10倍，例如0. 5倍、1倍、2倍、3 倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍或10倍。
[0040] 優(yōu)選地，所述反應(yīng)的溫度為 0 ~50 °C，例如 0 °C、5 °C、10 °C、15 °C、20 °C、25 °C、30 °C、 35°C、40°C、45°C或 50°C，優(yōu)選 20 ~50°C。
[0041] 優(yōu)選地，所述反應(yīng)的時(shí)間為2~4h，例如2h、2. 2h、2. 4h、2. 6h、2. 8h、3h、3. 2h、 3. 4h、3. 6h、3. 8h或 4h。
[0042] 作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，本發(fā)明所述磷酸羥基哌喹的制備方法包括以下步 驟：
[0043] (1)哌嗪和1，3-二鹵代丙醇在40~100 °C下經(jīng)縛酸劑催化反應(yīng)2~8h，得到 1，3-二哌嗪基丙醇，反應(yīng)式如下：
[0044]
[0045] 其中，&為任意一種齒原子，R2為任意一種齒原子；
[0046] (2)步驟（1)得到的1，3-二哌嗪基丙醇與4, 7-二氯喹啉，于50~100°C，在堿催 化下反應(yīng)1~6h，得到羥基哌喹，反應(yīng)式如下：