作為PPAR-γ調(diào)節(jié)劑的氨基嘧啶衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到權(quán)利要求中所述的一種氨基嘧啶衍生物及 其生理上可接受的鹽，它們的制備以及它們?cè)谥委熀?或預(yù)防與炎癥（包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎）、動(dòng)脈粥樣硬化、I型或II型糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、高脂血癥、糖耐量損害、腦缺 血、帕金森綜合癥、胰島素抵抗以及骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的疾病中的用途。 技術(shù)背景
[0002] 過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（peroxisomeproliferator-activatived receptors，簡(jiǎn)稱PPAR)是一類配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超家族，包括 PPAR-a、PPAR- 0S和PPAR-y三種表型，其中以PPAR-y的研究最為深入。PPAR的激活 對(duì)調(diào)節(jié)體內(nèi)極廣泛的代謝過(guò)程具有不可替代的作用。
[0003] 過(guò)氧化物酶（peroxisome)是體內(nèi)一種亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，其功能包括清除分子氧和氫 過(guò)氧化物，并與糖、脂、膽固醇、膽酸的合成及脂肪酸氧化有關(guān)。一系列的天然或人工合成 的脂肪酸類化學(xué)物質(zhì)可以刺激過(guò)氧化物酶的增殖，稱為過(guò)氧化物酶增殖物（peroxisome proliferation)。過(guò)氧化物酶增殖物可以激活其受體，從而引發(fā)一系列的生物學(xué)作用，所以 把這一類受體稱為過(guò)氧化物酶增殖物激活受體（PPAR)。在人體內(nèi)激活PPAR后產(chǎn)生多種生 物學(xué)作用，如調(diào)節(jié)脂質(zhì)的代謝，提高胰島素的敏感性，抗腫瘤作用，保護(hù)神經(jīng)元，抑制炎癥反 應(yīng)等。明確這些相關(guān)信號(hào)通路以及相關(guān)細(xì)胞因子的作用，可對(duì)相關(guān)疾病機(jī)制及防治進(jìn)一步 提供有力依據(jù)和干預(yù)途徑。
[0004] 一、PPAR的結(jié)構(gòu)
[0005] 關(guān)于PPAR的結(jié)構(gòu)，MarxN等人在Circ.Res. (2004, 94 (9): 1168-1178)中報(bào)道， PPAR是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超家族，參與多種代謝過(guò)程中的基因調(diào) 控。PPAR有3種亞型a，0，丫，其基因分別位于人類第22,6和3號(hào)染色體上。PPAR的 結(jié)構(gòu)包括4個(gè)功能區(qū)：N端的A/B區(qū)是不依賴配體的轉(zhuǎn)錄活化區(qū)，各亞型的該區(qū)結(jié)構(gòu)差別明 顯，它的絲氨酸殘基受絲裂原激活蛋白激酶（MAPK)磷酸化后可抑制受體的活性；C區(qū)具有 高度的保守性，其中70個(gè)左右的氨基酸序列構(gòu)成了DNA結(jié)合區(qū)（DBD)，用于和目標(biāo)基因上 的PPAR反應(yīng)元件（PPRE)結(jié)合；D區(qū)又稱為鉸鏈區(qū)（hingedomain)，將DBD與配體結(jié)合區(qū)相 連；C端的E/F區(qū)是配體結(jié)合區(qū)（LBD)，該區(qū)氨基酸序列的不同使各亞型的PPAR分別對(duì)不同 配體產(chǎn)生親和力，即與配體形成二聚體。
[0006] PPAR的配體在結(jié)構(gòu)上有一個(gè)共同點(diǎn)，含有羧基功能基團(tuán)和一個(gè)疏水區(qū)（Marx N，DuezH，F(xiàn)ruchartJC，etal.Circ.Res. ,2004, 94 (9): 1168-1178)。PPAR的配體分為合 成配體和天然配體。合成配體主要是一些藥物。天然配體主要來(lái)源于飲食和機(jī)體的代謝 產(chǎn)物，如亞油酸、花生四烯酸及其衍生物白三烯B4(LTB4)、8(S)羥基二十碳四烯酸[8(S) 冊(cè)丁￡]、15-脫氫前列腺素12(15-(1^^^2)。人類？?41?-€[有468個(gè)氨基酸殘基，？?41?-0有 441個(gè)氨基酸殘基，PPAR-y有479個(gè)氨基酸殘基。PPAR3種亞型的結(jié)構(gòu)有60%~80%的 同源性，但它們的配體和目標(biāo)基因有明顯的不同。PPAR-a的配體包括白三烯B4和貝特類 降脂藥，主要調(diào)節(jié)脂質(zhì)的代謝。PPAR-0的配體為多聚不飽和脂肪酸、前列腺素和視黃酸等。KuenzliS等人在Br.J.Dermatol. (2003, 149 (2): 229-236)中報(bào)道PPAR-0 在人類角質(zhì)形 成細(xì)胞上的表達(dá)與皮膚疾病相關(guān)。PPAR-y的配體為羅格列酮（rosiglitazone)、R比格列酮 (pigoglitazone)等噻唑烷二酮類化合物及15-脫氫前列腺素J2,調(diào)節(jié)糖原和脂肪的代謝。
[0007] 二、與PPAR相關(guān)的疾病
[0008] (一）PPAR與炎癥
[0009]PPAR-y可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制炎癥信號(hào)通路和炎癥介質(zhì)的生成起到抑制炎癥反應(yīng)的 作用，相關(guān)的炎癥信號(hào)通路主要包括四種，分別是JAK-STAT、NF-kB、活化T細(xì)胞核因子 (nuclearfactorofactivatedTcell,NFAT)以及AP_l〇
[0010] JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑始于JAK-2磷酸化后激活，激活的JAK-2再激活JAK-1， 繼而在JAK-1的作用下，STAH和STAT2分別被激活，前者形成同源二聚體后須與協(xié)同活化 因子CREB結(jié)合蛋白（CBP)或p300結(jié)合后才能在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮其生物學(xué)活性。當(dāng)PPAR-y 與配體結(jié)合并激活后，PPAR-y-RXR異二聚體競(jìng)爭(zhēng)、招募結(jié)合數(shù)量有限的協(xié)同活化因子CBP 及P300,造成能夠與STAH結(jié)合的協(xié)同活化因子數(shù)量減少，從而抑制了STAH的活化，并 阻斷了STAT相關(guān)的促炎癥細(xì)胞因子（IL-6,IL-1，TNF-a)的生成（LiM，etal.MolCell Biol, 2000, 20:4699)。在炎癥反應(yīng)中，INF-y與PPA-y相關(guān)信號(hào)密切相關(guān)。有報(bào)道，IFN-y 刺激后可誘導(dǎo)并活化從1(/3了41'通路，使了即-€[、11^10產(chǎn)生增多（1^0,6丨&1.似七1^￥ Immunol, 2002, 2:725)。在大鼠巨噬細(xì)胞和人DLD1細(xì)胞中，IFN-y等通過(guò)激活JAK2和下 游的STAH和STAT3,增強(qiáng)誘導(dǎo)一氧化氮合酶（iNOS)表達(dá)并加重炎癥反應(yīng)。在上述反應(yīng)中， iNOS在內(nèi)毒素刺激下可誘導(dǎo)細(xì)胞過(guò)表達(dá)N0,后者可直接損傷細(xì)胞DNA，使其發(fā)生斷裂，以致 細(xì)胞凋亡（BohrerH,etal.JClinInvest, 1997, 100:972)。而PPAR-y通過(guò)抑制JAK-STAT 途徑，阻斷了IFN-y的促炎作用。
[0011] NF-kB有p50和p65兩個(gè)亞基。在靜息細(xì)胞中，NF-kB與抑制蛋白單 體IicBa和IkB0以無(wú)活性結(jié)合形式存在于細(xì)胞質(zhì)（GhoshS，etal.AnnuRev Immunol, 1998, 16:225)。在炎癥反應(yīng)中，促炎癥因子與IkB兩個(gè)絲氨酸殘基（a，)結(jié)合， 使得IkBa/ 0泛素化并被降解，而致p50/p65二聚體與IkBa/ 0解離。解離的二聚體 再與協(xié)同活化因子P300和CBP結(jié)合后在核內(nèi)與DNA特定的kB序列結(jié)合，一方面可以誘導(dǎo) 其他炎癥介質(zhì)基因表達(dá)，同時(shí)還可以增加C0X-2作用。C0X-2在炎癥反應(yīng)中可以促使花生四 稀酸向PGH2轉(zhuǎn)化，而PGH2又可以生成PGE2,介導(dǎo)炎癥介質(zhì)的生成（StrausDS,etal.Proc NatlAcadSciUSA, 2000, 97:4844)。PPAR-y可以直接與NF-kB的亞基p65/p50 結(jié)合， 發(fā)生蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物，降低了NF-kB與DNA結(jié)合活性，抑 制NF-kBDNA合成，從而抑制其表達(dá)（ChungSW，etal.JBiolChem, 2000, 275:32681)。 PPAR-y還可以通過(guò)與競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合協(xié)同活化因子p300和CBP來(lái)抑制NF-kB的轉(zhuǎn)錄。在大 鼠結(jié)腸炎的模型中，應(yīng)用PPAR-y激動(dòng)劑羅格列酮，可以觀察到大鼠組織中C0X-2、PGE2、 TNF-a等炎癥介質(zhì)表達(dá)顯著減少，證實(shí)了上述說(shuō)法（Sanchez-HidalgoM，etal.Biochem Pharmacol, 2005, 69:1733) 〇
[0012] NFAT主要在T細(xì)胞以及其他免疫細(xì)胞，如B細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞等表面表 達(dá)。NFAT在細(xì)胞質(zhì)中以無(wú)活性的磷酸化狀態(tài)存在，受到|丐調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin)等 激活因子激活以后，脫磷酸化而激活并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，發(fā)揮作用。StrausDS等人發(fā)現(xiàn)， PPAR-y在T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中通過(guò)影響NFAT途徑來(lái)抑制IL-2的基因表達(dá)。PPAR-y可通過(guò)配體阻抑NFAT的DNA結(jié)合和轉(zhuǎn)錄活性，阻抑NFAT調(diào)節(jié)T細(xì)胞IL-2啟動(dòng)子。PPAR-y 與NFAT之間通過(guò)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用來(lái)抑制T細(xì)胞在炎癥中的活化，并下調(diào)IL-2啟 動(dòng)子，從而發(fā)揮抑制炎癥的作用（ProcNatlAcadSciUSA，2000, 97:4844)。
[0013] AP-1是一種核轉(zhuǎn)錄因子。典型的AP-1復(fù)合物由c-Jun和c-Fos兩個(gè)亞單位組成， 通過(guò)亮氨酸與DNA結(jié)合。在炎癥反應(yīng)中，AP-1具有誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡、黏附因子和炎癥因子 的合成等功能（StrausDS，etal.ProcNatlAcadSciUSA，2000,97:4844)。PPAR-y通 過(guò)與AP-1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合協(xié)同活化因子CBP和p300,起到對(duì)AP-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的抑制作用，這一 機(jī)制與PPAR-y影響JAK-STAT的途徑相類似。（二）PPAR與代謝綜合征 [0014] 糖尿病是由多種病因引起以慢性高血糖為特征的代謝紊亂，主要由于胰島素分泌 或作用的缺陷，或者是兩者同時(shí)存在引起。胰島素抵抗是代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)，PPAR-y對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)主要是增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性，從而改善胰島素抵抗。PPAR-y功 能受損會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的胰島素抵抗，而合成的PPAR-Y激動(dòng)劑噻唑烷二酮類藥物包括曲格列 酮（troglitazone)、羅格列酮、吡格列酮可以有效改善2型糖尿病患者的胰島素敏感性并 降低血糖（DemgT,ShanS,LiPP,etal.Endocrinology, 2006, 147(2) : 875-884)。PPAR-y 增加胰島素敏感性的機(jī)制可能是：磷脂酰肌醇3激酶（PI3K)是靶細(xì)胞介導(dǎo)葡萄糖進(jìn)入細(xì) 胞內(nèi)的關(guān)鍵性脂質(zhì)激酶，由一個(gè)調(diào)節(jié)亞基和催化亞基組成，P13K是一種脂質(zhì)激酶，由一個(gè) 調(diào)節(jié)亞基和催化亞基組成。調(diào)節(jié)亞基與胰島素受體底物（IRS)相結(jié)合，結(jié)合后由IRS催化 細(xì)胞膜上磷脂酰肌醇（PI)的磷酸化。靜息狀態(tài)時(shí)，調(diào)節(jié)亞基與催化亞基起抑制作用，在胰 島素刺激下，IRS與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，其抑制作用解除，即活化催化亞基。P13K激活后，分別 可促使PI、磷脂酰肌醇-磷酸（PIP)和磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2)磷酸化生成PIP、PIP2或 PIP3。這些產(chǎn)物被認(rèn)為是胰島素及其他生長(zhǎng)因子第二信使，其中以PIP3最為重要。PPAR-y 在PI3K信號(hào)通路中可以促進(jìn)PI3K基因表達(dá)，增強(qiáng)胰島素的敏感性，還可增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 4(GluT4)基因表達(dá)，促進(jìn)對(duì)葡萄糖的攝取；PPAR-y活化可以加速甘油三酯在外周組織的 分解，增加其在脂肪組織中的合成，抑制胰高血糖素的生成。
[0015] 脂滴包被蛋白（perilipin)可以減少甘油三酯水解，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)的儲(chǔ)存和代謝中 起著重要作用。噻唑烷二酮類（TZD)藥物作為PPAR-y激動(dòng)劑可明顯減少TNF-a導(dǎo)致的 脂肪分解，也可以明顯阻止TNF-a引起的perilipin減少。進(jìn)一步研究表明，perilipin基 因啟動(dòng)子區(qū)域包含有功能性的PPAR-y反應(yīng)元件，PPAR-y激動(dòng)劑可以明顯增加perilipin 基因表達(dá)，從而調(diào)控脂肪的分解。也有報(bào)道說(shuō)PPAR-Y調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝是由于在肝細(xì)胞和前 脂肪細(xì)胞中，PPAR-Y激動(dòng)劑上調(diào)了激素敏感性脂肪酶（HSL)的基因表達(dá)。其機(jī)制可能是： PPAR-y啟動(dòng)子區(qū)域包含兩個(gè)GC盒，PPAR-y介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性由其近側(cè)的啟動(dòng)子來(lái)實(shí)現(xiàn)。 內(nèi)源性的PPAR-y增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子SP1和啟動(dòng)子結(jié)合，激活轉(zhuǎn)錄活性，從而使HSL基因表達(dá)上 調(diào)（DemgT，ShanS，LiPP，etal.Endocrinology, 2006, 147 (2): 875-884)。另外，PPAR-a 激動(dòng)劑能降低血中甘油三酯，增加高低密度脂蛋白，前者是通過(guò)控制多種基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié) 來(lái)增加脂肪的吸收、活化和代謝，后者是通過(guò)促進(jìn)肝臟載脂蛋白A-I(apoA-I)和載脂蛋 白A-II(apoA-II)的產(chǎn)生來(lái)介導(dǎo)。
[0016] (三）PPAR與動(dòng)脈粥樣硬化
[0017] 動(dòng)脈粥樣硬化是一個(gè)由動(dòng)脈血管壁粥樣斑塊進(jìn)行性積聚，是一種血管的慢性炎癥 反應(yīng)，與C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、TNF-a和IL-6增加有關(guān)，最終導(dǎo)致局灶性動(dòng)脈阻塞的 病理過(guò)程。前者主要涉及3個(gè)病理過(guò)程，即泡沫細(xì)胞（foamcell)的分化、炎癥反應(yīng)以及 細(xì)胞增殖。在病變?cè)缙冢ǔＳ袉魏?巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的聚集，而進(jìn)展期可見富含脂質(zhì) 單核/巨噬細(xì)胞來(lái)源的泡沫細(xì)胞增多，以及血管平滑肌細(xì)胞（VSMC)迀移增殖，細(xì)胞碎肩堆 積，以致粥樣斑塊纖維帽生成。由此在動(dòng)脈內(nèi)膜可誘發(fā)與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的局部炎癥反 應(yīng)（DesvergneB，etal.EndocrRev，1999,20:649)。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，在人類和小鼠粥樣斑塊 損傷中可見PPAR-y明顯表達(dá)，提示PPAR-y在粥樣硬化中起重要作用（TontonozP，et al.Cell，1998, 93:241)。PPAR-a激活后通過(guò)不同機(jī)制抑制動(dòng)脈粥樣硬化的形成：（1)改善 早期血管壁的反應(yīng)性，防止脂質(zhì)在血管壁的沉積和浸潤(rùn)。（2)減少內(nèi)皮細(xì)胞表面粘附分子 的表達(dá)，減少炎癥細(xì)胞因子，從而減輕白細(xì)胞的粘附聚集反應(yīng)。（3)粥樣斑塊形成的后期， PPAR-a激動(dòng)劑使斑塊的穩(wěn)定性加強(qiáng)，防止脫落，減少心腦血管意外。（4)糾正脂質(zhì)代謝紊 亂，防止粥樣斑塊的形成。
[0018] 己知炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起重要作用。在上述病理改變中， PPAR-y通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的抑制作用來(lái)抑制炎癥反應(yīng)，減輕動(dòng)脈粥樣硬化的病理?yè)p傷。包 括PPAR-y通過(guò)抑制AP-1介導(dǎo)的信號(hào)通路，抑制由凝血酶誘導(dǎo)的人血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素 1 的合成（DeleriveP，etal.CircRes, 1999,85:394);亦可通過(guò)影響NF-kB信號(hào)途徑， 抑制TNF-a誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞血管細(xì)胞黏附分子-l(VCAM-l)的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)抑單核細(xì)胞 于早期動(dòng)脈粥樣斑塊形成處的聚集（MarxN，etal.Circulation, 1999, 99:3125);而抑制 黏附分子ICAM-1、E-選擇素等，可以抑制炎癥細(xì)胞的募集和浸潤(rùn)（VerrierE，etal.Circ RPJ，2004, 94:1515)?？傊?，在動(dòng)脈粥樣硬化的慢性炎癥過(guò)程中，PPAR-y可以下調(diào)黏附分 子的表達(dá)，減少炎癥細(xì)胞聚集。一方面可以減少炎癥介質(zhì)的釋放；另一方面可以抑制單核/ 巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。
[0019]內(nèi)皮素是一種從內(nèi)皮細(xì)胞分離的內(nèi)皮縮血管肽，可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的增生。動(dòng)脈 內(nèi)內(nèi)皮素的釋放增加，會(huì)誘導(dǎo)血管痙攣和粥樣斑塊的形成。匹立尼酸（WY14643,PPAR-a配 體）和羅格列酮可抑制內(nèi)皮素的分泌和氧化修飾低密度脂蛋白（0X-LDL)誘導(dǎo)的蛋白激酶 C，減少動(dòng)脈粥樣硬化的形成。另外，15-脫氫前列腺素J2或環(huán)格列酮（ciglitazone)可增強(qiáng) N0從肺動(dòng)脈和主動(dòng)脈的釋放，保護(hù)血管壁（CalnekDS，MazzellaL，RoserS，Arterioscler Thromb.Vase.Biol. ,2003, 23(1):52-57)〇
[0020] (四）PPAR與腫瘤
[0021] PPAR與腫瘤的關(guān)系已受到普遍的關(guān)注，PPAR-y能調(diào)節(jié)組織中細(xì)胞的增殖、分化 及凋亡：（l)PPAR-y受體激動(dòng)劑能導(dǎo)致G1期細(xì)胞周期停滯，抑制細(xì)胞增殖。FarroW等人 在胰腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，激活PPAR-y后可以上調(diào)PTEN，從而抑制PI-3K信號(hào)途徑中Akt 的磷酸化，使得胰腺腫瘤細(xì)胞周期靜止于GQ/Gji3(FarrowB，etal.BiochemBiophysRes Commun，2003, 301:50)。在肝癌細(xì)胞的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)PPAR-y可以通過(guò)上調(diào)p21Gipl/ '^1或卩271<1|5來(lái)抑制細(xì)胞的增殖〇((^3 11，6七31.11印&仂1(^7,2001，33:1087)。？21叫1/'^1 或p27kip可以抑制細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白一DK復(fù)合物的活性，而該復(fù)合物可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn) 程。Jung等研究指出，p21eipl/Wafl或p27kip至少部分參與了環(huán)格列酮對(duì)宮頸癌C-4II株細(xì) 胞生長(zhǎng)的抑制（JungTI，etal.GynecolOncol, 2005, 97:365)。噻唑燒二酮類藥物可作 用于周期蛋白依賴性蛋白激酶（CDK)抑制因子，如P18,P21。研究發(fā)現(xiàn)PPAR-y激動(dòng)劑可 使P18和P21表達(dá)上調(diào)，這些因子可以通過(guò)減少細(xì)胞周期蛋白（cyclin)與⑶K復(fù)合體的 形成而降低成視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb蛋白）的磷酸化作用，促使腫瘤細(xì)胞G1期生長(zhǎng)停 滯，最終阻遏細(xì)胞的增殖周期，從而達(dá)到抗腫瘤增殖效應(yīng)。（2)PPAR-y激動(dòng)劑可以誘導(dǎo)細(xì) 胞凋亡。PPAR-y在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，參與細(xì)胞周期的調(diào)控來(lái)發(fā)揮 作用。研究發(fā)現(xiàn)，c6膠質(zhì)瘤細(xì)胞在PPAR-y激動(dòng)劑作用下，前凋亡蛋白Bax和Bad表達(dá)上 調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞色素C的釋放，引起一系列caspase家族因子的激活，最終引起腫瘤細(xì)胞的凋 亡。（3)PPAR-y激動(dòng)劑還可通過(guò)抑制腫瘤新生血管的形成而產(chǎn)生抗腫瘤作用。PPAR-y被 激活后可通過(guò)其下游目的基因，如抑癌基因（PTEN)、原癌基因（c-myc)、p27、C0X-2和間質(zhì) 金屬蛋白酶9 (MMP9)等，實(shí)現(xiàn)其抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和抑 制腫瘤血管形成等生物學(xué)功能。相關(guān)研究指出，激活的PPAR-y可以通過(guò)抑制血小板源生 長(zhǎng)因子，膜島素誘導(dǎo)微型染色體維持蛋白（insulininducedminichromosomemaintenance protein)以及E2F信號(hào)，以此對(duì)細(xì)胞周期和DNA的復(fù)制起到抑制作用（BruemmerD，et al.EurJPharmacol，2003,466:225)。（4)PPAR-y激動(dòng)劑可以抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。LiuH等人 (LiuH，ZangC，F(xiàn)ennerMH，etal.BreastCancerRes.Treat. ,2003, 79(1): 63-74)報(bào)道， 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP)尤其是明膠酶（gelatinase)的表達(dá)增加與腫瘤形成相關(guān)。PPAR-y 的活化可以抑制明膠酶B，并可阻止巨噬細(xì)胞和肌細(xì)胞迀移，提示PPAR-y配體可能有抑制 腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用。PPAR-y配體也可上調(diào)組織抑制性MMP-1 (HMP-1)，使明膠酶的明膠 分解作用下降，防止癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。在黑素細(xì)胞瘤及其轉(zhuǎn)移灶上也有PPAR-y的表達(dá)， 曲格列酮和羅格列酮可抑制黑素細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖分化，可用來(lái)治療黑素細(xì)胞瘤（Mossner R,SchulzU,KrugerU,etal.JInvest.Dermatol. , 2002, 119(3):576-582)〇
[0022] (五）PPAR與腦缺血
[0023] Shimazu等研究表明PPAR-y的激活可增加銅鋅超氧化物歧化酶（Cu/Zn-SOD)，清 除自由基（ShimazuT，InoueI，ArakiN，etal.Stroke, 2005, 36 (2): 353-359)。PPAR-y 的激活可以保護(hù)腦缺血再灌注中神經(jīng)元損傷。另外，腦缺血后炎癥反應(yīng)的損傷作用已受到 人們的關(guān)注。樹突狀細(xì)胞是一種重要的抗原提呈細(xì)胞，通過(guò)釋放細(xì)胞因子參與腦缺血后 的炎癥損傷。PPAR-y激動(dòng)劑環(huán)格列酮可減輕0X-LDL誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞的表達(dá)，抑制樹 突狀細(xì)胞的入胞作用，減少樹突狀細(xì)胞所引發(fā)的免疫反應(yīng)，減少腦缺血后的炎癥反應(yīng)（Luo Y，LiangC,XuC，etal.JCardiovascPharmacol, 2004, 44 (3): 381-385)。由于PPAR與腦 缺血再灌注損傷密切相關(guān)，可以PPAR為靶點(diǎn)尋找神經(jīng)元保護(hù)劑。
[0024] (六）PPAR與帕金森病
[0025] DehmerT等人在JNeurochem(2004, 88 (2) : 494-501)中研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-y在帕金 森病病人的黑質(zhì)紋狀體中有表達(dá)。在MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2, 3,6-四氫吡啶）誘導(dǎo)的 帕金森病模型中，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS)催化產(chǎn)生N0,作為一種重要介質(zhì)調(diào)節(jié)多巴胺 神經(jīng)元細(xì)胞的死亡。吡格列酮可以保護(hù)MPTP誘導(dǎo)的紋狀體中多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞的丟失以 及兒茶酚胺的丟失?？诜粮窳型杀Ｗo(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元的酪氨酸羥化酶的活性，可減少黑質(zhì) 紋狀體致密部小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，減少膠質(zhì)纖維酸性蛋白的活性。另外，吡格列酮可減少N0 介導(dǎo)的細(xì)胞損傷。其機(jī)制可能是由于抑制NF-kB亞單位p65轉(zhuǎn)入膠質(zhì)細(xì)胞和多巴胺神經(jīng) 元的核內(nèi)，從而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。
[0026] (七）PPAR與皮膚疾病
[0027] 研究表明，PPAR-0在表皮傷口愈合的過(guò)程中起到?jīng)Q定性作用。PPAR-0對(duì)調(diào)節(jié) 皮膚表皮細(xì)胞的生長(zhǎng)分化和皮膚炎癥反應(yīng)有重要的作用。PPAR-P與銀肩病、特應(yīng)性皮炎、 痤瘡及皮膚的愈合有關(guān)（K