以鄰鹵甲基苯甲酸甲酯為原料的鹽酸多塞平的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及鹽酸多塞平的技術領域，尤其涉及以鄰鹵甲基苯甲酸甲酯為原料的鹽 酸多塞平的合成方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸多塞平，化學名稱為N，N-二甲基-3-二苯并（b，e)_噁庚英-11 (6H)亞 基-1-丙胺酸鹽的順反異構體的混合物。其CAS號為1229-29-4,結構式為
[0003]
[0004] 鹽酸多塞平是用十治療抑郁癥及焦慮性神經(jīng)癥的藥，其作用在于抑制中樞神經(jīng) 系統(tǒng)對5-羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高 而發(fā)揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。鹽酸多塞平口服吸收好，生物利用度為 13-45%，半衰期（丨1/2)為8-12小時，表觀分布容積以(1)9-33171^。主要在肝臟代謝，活性 代謝產(chǎn)物為去甲基化物。代謝物自腎臟排泄，老年病人對本品的代謝和排泄能力下降
[0005] 中國專利CN102924486A公開了 一種鹽酸多塞平的制備方法。該方法包括C-N偶聯(lián) 反應，即使用Ni((^〇)2^^113體系將胺基化合物接到。雖然該步驟的反應的催化劑Ni(OAc) 2 較為廉價易得，但是該步反應的收率較低，且產(chǎn)品的純度較低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種鹽酸多塞平的制備方法，經(jīng)該制備方法得到的提純產(chǎn) 品的純度較高和收率。
[0007] -種鹽酸多塞平的制備方法，包括以下步驟：
[0008] (1)將鄰二甲苯以醋酸鈷、醋酸猛、溴化鈉的混合物為催化劑于冰醋酸溶劑中進行 成環(huán)反應，得到苯酞（化合物H)，反應式如下，
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[0010] (2)將化合物J與苯酚在甲醇鈉的醇溶劑中進行取代反應，得到化合物I，反應式 如下，
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[0012] (3)將所述化合物I在無水氯化鋁的催化下在DMS0溶劑中進行環(huán)化反應，得到 6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮（化合物A)，反應式如下，
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[0014] (4)將6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮（化合物A)與3-氯丙烷基叔丁基 醚（化合物B)在加入鎂粉且以THF和/或無水乙醚為溶劑的條件下進行親核加成反應，得 到羥基類化合物（化合物C)，反應式如下，
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[0016] (5)向所述羥基類化合物在強堿的醇溶劑中加熱進行消除反應，得到烯烴類化合 物（化合物D)，反應式如下，
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[0018] (6)將所述烯烴類化合物在氫鹵酸下進行親核取代反應，得到鹵代物（化合物E)， 反應式如下，
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[0020]其中，化合物E中X為一C1、一Br或一I;
[0021 ] (7)將所述鹵代物同二甲胺在加入有機鋰化合物于醚的溶劑中下進行親核取代反 應，得到多塞平（化合物F)，反應式如下，
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[0023] (8)將所述多塞平同鹽酸進行中和反應，得到柳氮磺吡啶（化合物G)，反應式如 下，
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[0025] 前述，步驟（1)所說的成環(huán)反應，采用醋酸鈷、醋酸錳、溴化鈉三者復配的催化劑， 以冰醋酸為溶劑，其通過液相催化，提高了首收率。較好地，鄰二甲苯、醋酸鈷、醋酸錳、溴化 鈉的物質(zhì)量之比為1 :〇. 4~0. 6 :0. 4~0. 6 :0. 3~0. 5。冰醋酸的用量為3~10,以鄰二 甲苯的物質(zhì)量為1計。較優(yōu)地，分子內(nèi)脫水反應的溫度可以為100~120°C，反應的時間可 以為8~12h。
[0026] 前述，步驟（2)中，由于苯酚的酚羥基還可與苯酞進行酯交換反應而開環(huán)，為了 彌補苯酚因該反應所導致的消耗，苯酚較佳地為過量，例如兩者的比例可以為1:1. 05~ 1. 15。于本發(fā)明中不對取代反應的溫度和時間做限定，例如溫度可為50~60°C，于此溫度 下取代反應的時間可以為3~6h。甲醇鈉的醇溶劑用量較好地為3~10,以鄰鹵甲基苯甲 酸甲酯與苯酚的總質(zhì)量為1計。甲醇鈉的醇溶劑的具體組成在此不做限定，其組成對反應 的收率等無明顯影響。
[0027] 前述，步驟（3)中，該環(huán)化反應為苯甲酸基與異苯環(huán)發(fā)生苯環(huán)上的親電取代。較好 地，環(huán)化反應的溫度為95~105°C，環(huán)化反應的時間為6~12h。五氧化二磷的用量可以為 1. 1~1. 3,以化合物I的物質(zhì)為1計。環(huán)己烷的用量可以為4~10,以化合物I的質(zhì)量為 1計。
[0028] 步驟（4)的親核加成反應，首先3-氯丙烷基叔丁基醚在THF和/或無水乙醚為溶 劑中同鎂粉發(fā)生反應生成Grignard試劑，S卩
然后Grignard 試劑中的3-丙烷基叔丁基醚的碳負離子與采用SN2機理對6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚 英-11-酮上的羰基進行進攻以發(fā)生加成。
[0029] 本發(fā)明不對上述6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮、3-氯丙烷基叔丁基醚的 物質(zhì)量作出特別限定。為了提高6, 11-二氫二苯并[b，e]噁庚英-11-酮的轉(zhuǎn)化率，可使得 3_氯丙烷基叔丁基醚稍微過量，兩者的物質(zhì)量可以1:1. 1~1.5。親核加成反應的溫度以 35~40°C為宜。于此反應溫度的前提下，反應時間較佳地為2~5h。
[0030] 于前述生成Grignard試劑的反應中，以化合物A質(zhì)量為1計算，鎂粉的加入量可 以為為2~2. 4,溶劑的加入量可以為5~7。溶劑的組成形式不做特別的限定，可以單獨 使用THF，單獨使用無水乙醚，以及任何配比地混合使用THF和無水乙醚。
[0031] 于步驟（5)中，前述的消除反應為E2機理，即羥基類化合物羥基的鄰位碳上的氫 的離去和羥基的離去是同步進行。至于該消除反應的溫度以為65~80°C為宜，消除反應的 時間為2~4h。以反應底物羥基類化合物的質(zhì)量為1計算，強堿的醇溶劑的用量較佳地為 1.5~5。強堿的醇溶劑的質(zhì)量濃度可以為10~70%。這里，質(zhì)量濃度在以強堿為溶質(zhì)的 前提下來計算。強堿可采用本領域常用的，例如氫氧化鉀、氫氧化鈉，還可以為甲醇鈉，乙醇 納等。
[0032] 于步驟（6)中，親核取代反應即為醚鍵的斷裂。該反應的機理為SN1，第一步醚鍵 的0原子在氫離子的作用下形成烊鹽；第二步，烊鹽解離出叔丁碳正離子，生成羥基；第三 步，該羥基化合物與X負離子結合，形成鹵代物。親核取代反應的溫度可以為50~60°C，反 應的時間可以為1. 5~4h。氫鹵酸的用量為1~2,以化合物D的物質(zhì)量為1。氫鹵酸的百 分質(zhì)量濃度為5~30%。為保證親核的反應活性，氫鹵酸優(yōu)選為氫碘酸。
[0033] 于步驟（7)中，有機鋰化合物與二甲胺形成銨鋰鹽CH3hJHCH3Li+，接著該銨鋰鹽與 鹵代物進行烷基化反應。采用有機鋰化合物提高了胺中氮原子的親核性，進行烷基化反應 可以提高三級胺的收率。
[0034] 有機鋰化合物即R-Li。這里的R為烷氧基，例如直鏈或支鏈烷烴，較佳地為(；~C4直鏈烷烴基，使用較為廣泛的正丁基鋰；R可以為芳基，例如苯基。為了保證有機鋰化合 物不喪失反應活性，可現(xiàn)制先用。有機鋰化合物的制備方法可采用本領域熟知的方法，比如 正丁基鋰可從氯丁烷與金屬鋰在戊烷或其他液體烷烴中反應制得。甲基鋰、苯基鋰等可從 相應的鹵代烴來制備。有機鋰化合物的用量為0. 1~0. 8,以化合物E的質(zhì)量為1計算。
[0035] 對于醚的形式不做限定，較佳地，醚中的碳鏈不要過長，例如醚選自乙醚、甲基乙 基醚、丙醚中的任意一種或兩種