一種硅噻菌胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說涉及一種農(nóng)藥硅噻菌胺（N-烯丙 基-4, 5-二甲基-2-(三甲基硅基）噻吩-3-甲酰胺）的高效合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 小麥全蝕?。℅aeumammomycesgramini)是小麥的毀滅性病害之一，娃噻菌胺 (Silthiopham)是美國孟山都公司于1999年正式上市的對小麥全蝕菌引起的小麥全蝕病 有特效的種子處理劑。但是目前已知的硅噻菌胺合成方法，都有反應(yīng)步驟多并涉及多種劇 毒物的使用，總產(chǎn)率低，成本高等缺點。因而迫切需要發(fā)展一種高效低成本的硅噻菌胺合成 方法。
[0003] 美國專利US5，486，621首次報道了硅噻菌胺的全合成，他們采用2-丁酮、氰基 乙酸乙酯和硫磺一步反應(yīng)得到2-氨基噻吩，然后通過重氮化反應(yīng)和溴化反應(yīng)得到2-溴代 噻吩，利用丁基鋰引入三甲基硅烷，然后在堿作用下脫乙酯成3-羧基化合物，利用草酰氯 將3-羧基轉(zhuǎn)化為酰氯，最后與烯丙基胺反應(yīng)得到硅噻菌胺，該方法步驟繁瑣，總收率比較 低(約2%)，并且還涉及高毒性試劑叔丁基亞硝酸（i-BuONO)及氯化亞砜的使用，對環(huán)境和 健康造成了極大的壓力。后經(jīng)過不斷優(yōu)化與改進（W0 9962915)，使用3-巰基-2-丁酮和 三甲基硅烷取代丙炔酰胺為原料一步(含簡單的脫水步驟）得到最終的產(chǎn)品，收率較高，因 此是一個非常有價值有特點的合成工藝，步驟非常少以及原子經(jīng)濟性高，但是關(guān)鍵中間體 ，烯丙基-3-(三甲硅基）丙炔酰胺難以高收率地合成制備。最近Pharmacia公司開發(fā)了 一種新型的合成工藝（OrganicProcessResearch&Development2002，6，357-366)， 他們使用（_甲氧基丙烯酸甲酯和3-巰基-2- 丁酮在堿作用下發(fā)生Michael-Aldol反應(yīng)關(guān) 環(huán)，再脫羥基和甲氧基得到噻吩化合物，然后在LiOH作用下先進行脫酯反應(yīng)得到羧酸鋰鹽 進而繼續(xù)在LDA的脫質(zhì)子作用下發(fā)生硅烷化反應(yīng)得到2-三甲基硅烷化合物，最后再經(jīng)過酰 氯后與烯丙基胺反應(yīng)可以較為順利地得到最終的硅噻菌胺產(chǎn)品。毫無疑問，這種方法相對 于第一種方法，合成工藝較為簡單，總收率有所提高，而且避免了高毒性試劑（i-Bu0N0)的 使用，但是一些致命的缺陷仍然存在，如合成工藝仍然比較繁瑣，生產(chǎn)過程中副產(chǎn)品很多， 氯化亞砜對環(huán)境的污染很嚴重，脫硅烷化等副反應(yīng)難以克服等等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為解決目前合成硅噻菌胺存在合成工藝比較繁瑣，生產(chǎn)過程中副產(chǎn)品很多，對環(huán) 境的污染嚴重的問題，本發(fā)明提出了一種硅噻菌胺的合成方法，本方法所使用的原料廉價 易得，路線簡潔，收率較高，并且避免使用叔丁基亞硝酸（（-BU0N0)與氯化亞砜等對環(huán)境污 染嚴重的試劑。
[0005] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：一種硅噻菌胺（N-烯丙基_4,5_二甲 基-2-(三甲基硅基）噻吩-3-甲酰胺）的合成方法，所述的制備方法為以下步驟： (1)在惰性氣體保護下，以三甲基硅基乙炔為原料，在有機堿作用下與氯甲酸甲酯反應(yīng) 得到三甲基硅基丙炔酸甲酯； 所述的有機堿選自烷基金屬鋰化物、胺基鋰化物中一種，有機堿與三甲基硅基乙炔的 摩爾比為1.0~1. 5 :1。作為優(yōu)選，烷基金屬鋰化物選自丁基鋰、甲基鋰、苯基鋰、叔丁基鋰、 二異丙基胺基鋰中一種，更優(yōu)選為丁基鋰。
[0006] 氯甲酸酯類與三甲基硅基乙炔的摩爾比為1. 1~1. 5 :1。作為優(yōu)選，氯甲酸酯選自 氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯中一種。
[0007] 作為優(yōu)選，在惰性氣體保護下，以三甲基硅基乙炔為原料，在-50 ~ -78°C下與有 機堿在四氫呋喃中作用，再升至室溫與氯甲酸酯類反應(yīng)，氯化銨淬滅后用萃取、干燥并柱層 析純化得到得到三甲基硅基丙炔酸甲酯； (2)三甲基硅基丙炔酸甲酯與烯丙基胺在催化劑作用下在溶劑中反應(yīng)得到乂烯丙 基-3-(三甲硅基）丙炔酰胺； 烯丙基胺與三甲基硅基丙炔酸甲酯的摩爾比為1~1〇 :1。
[0008] 催化劑選自1，5, 7-三氮雜二環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯、四叔丁醇鋯、鈦酸四異丙酯、三 異丙醇鋁、三溴化銦、氯化鋅中一種，優(yōu)選為1，5, 7-三氮雜二環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯，催化劑 與三甲基硅基丙炔酸甲酯的摩爾為0. 1~1 :1。
[0009] 作為優(yōu)選，在惰性氣體保護下三甲基硅基丙炔酸甲酯與烯丙基胺在催化劑作用下 在溶劑中反應(yīng)，溫度為50~70°C，然后加熱回流，冷卻至常溫，蒸餾水淬滅，乙酸乙酯萃取，分 出有機相，用飽和食鹽水洗滌，再分出有機相，干燥，過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，濃縮液 用中性氧化鋁柱層析分離得黃色油狀液體，烯丙基-3-(三甲硅基）丙炔酰胺。
[0010] (3)A烯丙基-3-(三甲硅基）丙炔酰胺與3-巰基-2- 丁酮在堿催化劑作用下加 熱回流反應(yīng)后脫水得到終產(chǎn)物硅噻菌胺。
[0011] 堿催化劑選自嗎啡啉，甲醇鈉，三乙胺，二異丙基乙基胺，1，8-二氮雜二環(huán)十一 碳-7-烯（DBU)中一種。堿催化劑與，烯丙基_3_(三甲硅基)丙炔酰胺的摩爾比為0. 1~1 : 1。優(yōu)選堿催化劑為嗎啡啉。
[0012] 所述的，烯丙基_3_(三甲硅基)丙炔酰胺與3-巰基-2- 丁酮的摩爾比為1 :1~5， 優(yōu)選摩爾比為1 :3。
[0013] 作為優(yōu)選，將，烯丙基-3-(三甲硅基）丙炔酰胺與3-巰基-2- 丁酮溶解在溶劑 中，在堿催化劑作用下加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)后的粗產(chǎn)物加入乙酸酐進一步脫水，經(jīng)萃取干燥 并濃縮所得粗產(chǎn)物用正己烷重結(jié)晶即得目標化合物。
[0014] 上述步驟中所述的溶劑選自鹵代烴，芳香烴，醇類、極性非質(zhì)子溶劑中一種或幾 種，使用量為使溶質(zhì)溶解的量。作為優(yōu)選，溶劑為二乙氧基甲烷， 上述室溫為23°C±3 °C。惰性氣體優(yōu)選為氮氣、氬氣。
[0015] 本發(fā)明從廉價的原料三甲基硅基乙炔出發(fā)，通過在/H3uLi作用下與氯甲酸甲酯 反應(yīng)轉(zhuǎn)化為三甲基硅基丙炔酸甲酯，然后與烯丙基胺反應(yīng)可以較高收率得到關(guān)鍵中間體三 甲基硅基炔酰胺，最后將所得中間體與3-巰基-2- 丁酮進行關(guān)環(huán)脫水即可得到終產(chǎn)物硅噻 菌胺。反應(yīng)方程式如下所示：
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：本方法所使用的原料廉價易得，路線簡潔，收 率較高，并且避免使用叔丁基亞硝酸（i-BuONO)與氯化亞砜等對環(huán)境污染嚴重的試劑。
【附圖說明】
[0016] 圖1為實施例1所得硅噻菌胺的1HNMR圖譜； 圖2為實施例1所得硅噻菌胺的13CNMR譜圖。
【具體實施方式】
[0017] 下面通過具體實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。
[0018] 實施例1 (1) 制備三甲基硅基丙炔酸甲酯的方法為： 在氮氣保護下，將三甲基硅基乙炔（4.0mL，28. 6mmol)加入干燥的THF(20mL)中， 冷至-78°C，向體系中緩慢加入正丁基鋰（18.0mL，28.6mmol)，并在此溫度下攪拌30分 鐘，然后升至室溫，并加入氯甲酸甲酯（2.4mL，31.4mmol)，接著攪拌反應(yīng)2.5小時。將 反應(yīng)混合物倒入氯化銨溶液以淬滅反應(yīng)，并加入乙醚萃取，有機相用水和食鹽水洗滌并用 無水硫酸鈉干燥，真空除去溶劑（四氫呋喃和乙醚)，所得粗產(chǎn)物用柱層析純化（5%EtOAc/ PE)，得到黃色油狀產(chǎn)物三甲基硅基丙炔酸甲酯4. 2g，收率95. 0% ; (2) 制備，烯丙基-3-(三甲硅基）丙炔酰胺 在氮氣保護下，將30 %mol催化劑1，5, 7-三氮雜二環(huán)[4. 4. 0]癸-5-烯（TBD，0. 14g，0.96mmol)加入到反應(yīng)管中，然后加入3ml甲苯作為溶劑，再加入三甲基硅基丙炔酸甲 酯（3. 2mmol，0. 5g)，升高溫度到60°C，隨后加入烯丙基胺l_2eq，反應(yīng)加熱回流15h左右，冷 卻至常溫，然后加5ml蒸餾水淬滅，乙酸乙酯萃?。?X10ml)，分出有機相，用飽和食鹽水洗 滌兩次，分出有機相，無水Na2S0干燥，過濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，濃縮液用中性氧化鋁 柱層析分離得黃色油狀液體，烯丙基-3-(三甲硅基）丙炔酰胺0. 34g，產(chǎn)率68. 6%。
[0019] (3)制備終產(chǎn)物硅噻菌胺的方法為： 在氮氣保護下，將3-巰基-2- 丁酮（0. 34g，3. 32mmol)和嗎啡啉（0. 14g，1. 66mmol) 加入到盛有二乙氧基甲烷（4mL)的反應(yīng)瓶中，加熱到回流，再加入N-烯丙基-3-三甲基硅 基丙炔酰胺（〇. 30g，1. 66mmol)，在氮氣保護下加熱回流過夜，再加入另一份3-巰基-2-丁 酮（0. 14g, 1. 34mmol)，繼續(xù)加熱回流4小時，反應(yīng)體系冷卻并減壓除去溶劑，殘液用乙 酸乙酯萃?。?X15ml)，分出有機相并用飽和食鹽水洗滌，再用無水Na2S04干燥，過濾并濃 縮得粗產(chǎn)品，再向粗品中加入乙酸酐（0.4mol, 0.32mL)，然后加熱到100°C，TLC跟蹤， 約2小時左右反應(yīng)完全，冷至室溫，加入飽和碳酸鈉溶液5ml，然后乙酸乙酯萃取，水洗，鹽 洗，無水Na2S04干燥，真空除去溶劑，殘余物用正己烷重結(jié)晶得到白色針狀固體硅噻菌胺 0? 24g,產(chǎn)率 55. 4%。
[0020] 4-匪1? (CDC13, 400MHz), S =5.89-5.94 (m, 1H), 5.68 (br, s, 1H), 5. 27 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). 2.16 (s, 3H), 0.31 (s, 9H). 13C-NMR (CDC13, 100MHz), S =167.0，144.7， 138.5，134.6，133.0，132.3，116.4，41.6，12.5，11.9，-0.6。
[0021]