二羧酸化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及可用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥或與高磷酸鹽血癥相關(guān)的疾病的化 合物或其藥理上可接受的鹽。
【背景技術(shù)】
[0002] 磷以各種形式存在于生物體內(nèi)，作為對于機體重要的構(gòu)成要素，諸如DNA、RNA或 骨，且在生命維持活動中扮演重要的角色。
[0003] 磷酸主要通過消化道從食物中以無機磷的形式吸收，其然后通過腎臟以尿液形式 消除（非專利文獻1)。
[0004] 磷通過消化道的吸收，其通過腎臟的消除，和其從骨的吸收和/或代謝受維生素 D、副甲狀腺激素（PTH)等的作用控制，并且因此，磷的血液水平維持恒定。
[0005] 在腎衰竭的情況下，在大多數(shù)情況下由于磷酸從腎的消除降低，發(fā)展其中磷的血 液水平顯示極高值的高磷酸鹽血癥。過量的磷酸與血鈣結(jié)合，其在心血管系統(tǒng)中引起異位 性鈣化（ectopiccalcification)，使得其似乎變?yōu)樾难芗膊≈T如心肌梗塞的危險因素 (非專利文獻2)。
[0006] 此外，高磷酸鹽血癥繼發(fā)性地引起低鈣血癥，并且在補償中，發(fā)展了特征在 于血液PTH水平上升的副甲狀腺機能亢進癥。這也變?yōu)榘l(fā)展腎性骨營養(yǎng)不良（renal osteodystrophy)的主要因素。如上述，慢性腎衰竭患者中的高磷酸鹽血癥由于骨折、骨痛 等而降低患者的Q0L，且同時，其變?yōu)槁阅I衰竭患者的死亡的主要因素。
[0007] 現(xiàn)在，作為高磷酸鹽血癥的治療藥，使用吸收消化道中的磷酸、從而抑制其吸收的 磷酸鹽吸附藥，以及除了飲食限制。作為口服吸附藥，已經(jīng)使用各種藥物諸如鈣制劑（沉淀 碳酸媽等）、聚合物制劑（鹽酸司維拉姆（sevelamerhydrochloride))和金屬鹽制劑（氫 氧化鋁和碳酸鑭）。指出各個藥劑具有問題。
[0008]關(guān)于鈣制劑，已經(jīng)表明由于高鈣血癥而促進血管鈣化（非專利文獻3)，并且聚合 物制劑，在以每天幾克的劑量施用引起的藥物遵從性（medicationcompliance)和消化癥 狀諸如便秘和/或腹瀉的方面，是有問題的（非專利文獻4)。
[0009] 另外，關(guān)于金屬鹽制劑，指出了在體內(nèi)蓄積的風(fēng)險（非專利文獻5)。因此，還沒有 開發(fā)足夠的高磷酸鹽血癥的治療藥。
[0010] 已經(jīng)報道，小腸上皮細胞中表達的鈉依賴性磷酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白在通過消化道吸收無 機磷酸鹽中扮演重要的角色（非專利文獻6)。預(yù)期特異性地抑制磷酸鹽的主動轉(zhuǎn)運的化合 物，與口服吸附藥相比，可更有效地抑制磷通過消化道的吸收，并且預(yù)期其可以改善已經(jīng)是 口服吸附藥的問題的藥物遵從性，并且可以解決問題諸如消化癥狀和蓄積。
[0011] 在上述情形下，已經(jīng)期望開發(fā)用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥或與高磷酸鹽血癥相 關(guān)的疾病的新制劑。
[0012] W02011/136269中描述的化合物與本發(fā)明的化合物相關(guān)。然而，該化合物與本發(fā)明 的化合物在必需部分結(jié)構(gòu)的方面不同。
[0013] 引文列表 專利文獻 專利文獻 1 :W02011/136269 非專利文獻
[0014] 發(fā)明概述 技術(shù)問題 本發(fā)明的目標是提供可用作用于預(yù)防和治療高磷酸鹽血癥的活性成分的化合物或其 藥理上可接受的鹽。
[0015] 問題的解決方案 本發(fā)明人已經(jīng)進行了深入研究，目的在于開發(fā)可用作用于預(yù)防和治療高磷酸鹽血癥的 活性成分的化合物。作為結(jié)果，本發(fā)明人已經(jīng)完成了本發(fā)明。具體地，下面描述本發(fā)明。
[0016] [1]由通式（I)代表的化合物或其藥理上可接受的鹽：
其中，各取代基如下定義： RSCl-e烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、或C3-6環(huán)烷基C1-6烷基， R2:氫原子或鹵素基團 R3:氫原子、鹵素基團、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、飽和環(huán)狀氨基、二烷基氨基、C3-6環(huán)烷基C1-6烷氧基、或烷氧基， A:C3-6環(huán)烷基環(huán)， X:CH或N， Y:CH或N， Z:CH或N，且 n:選自1、2、3、或4的整數(shù)。
[0017] [2]根據(jù)[1]的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中由通式（I)代表的化合物是 由通式（I'）代表的化合物：
[0018] [3]根據(jù)上述[1]或[2]的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R1代表甲基、乙 基、甲氧基乙基、環(huán)丙基或環(huán)丙基甲基。
[0019] [4]根據(jù)上述[1]至[3]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R2代表 氫原子、氯原子、或溴原子。
[0020] [5]根據(jù)上述[1]至[4]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中R3代表 氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、2, 2, 2-三氟乙氧基、吡略燒-1-基、哌啶-1-基、 二乙基氨基、環(huán)丙基甲氧基或甲氧基。
[0021] [6]根據(jù)上述[1]至[5]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中A代表 環(huán)己烷環(huán)。
[0022] [7]根據(jù)上述[1]至[6]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中X、Y和 Z各自代表CH。
[0023] [8]根據(jù)上述[1]至[7]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中n為2。
[0024] [9]根據(jù)上述[1]或[2]的化合物或其藥理上可接受的鹽，其中各取代基是選自 以下取代基群組中的任一者： R1:甲基、乙基、甲氧基乙基、環(huán)丙基和環(huán)丙基甲基， R2:氫原子、氯原子和溴原子， R3:氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、2, 2, 2-三氟乙氧基、吡略燒-1-基、哌 啶-1-基、二乙基氨基、環(huán)丙基甲氧基和甲氧基， A:環(huán)己烷環(huán)， X:CH和N， Y:CH和N， Z:CH和N，且n:2 和 3〇
[0025] [10]選自以下化合物群組的任一化合物或其藥理上可接受的鹽：
[0026] [11]由下式代表的化合物或其藥理上可接受的鹽：
[0027] [12]由下式代表的化合物或其藥理上可接受的鹽：
[0030] [15]根據(jù)上述[10]至[14]中任一項的藥理上可接受的鹽，其為二鉀鹽。
[0031] [16]根據(jù)上述[10]至[14]中任一項的藥理上可接受的鹽，其為二鈉鹽。
[0032] [17]根據(jù)上述[15]或[16]的藥理上可接受的鹽，其為其水合物。
[0033] [18]藥物組合物，其包含根據(jù)上述[1]至[17]中任一項的化合物或其藥理上可 接受的鹽。
[0034] [19]根據(jù)上述[18]的藥物組合物，其用于抑制磷的攝取。
[0035] [20]根據(jù)上述[18]的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥。
[0036] [21]根據(jù)上述[1]至[17]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽用于產(chǎn)生用 于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的藥物組合物的用途。
[0037] [22]根據(jù)上述[1]至[17]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽用于預(yù)防或 治療高磷酸鹽血癥的用途。
[0038] [23]用于預(yù)防或治療高磷酸鹽血癥的方法，其包括施用有效量的根據(jù)上述[1] 至[17]中任一項的化合物或其藥理上可接受的鹽。
[0039] 發(fā)明的有利效果 本發(fā)明的由通式（I)代表的化合物或其藥理上可接受的鹽可用作高磷酸鹽血癥等的 預(yù)防和/或治療劑。
[0040] 實施發(fā)明的描述 以下將詳細描述本發(fā)明。
[0041] 本說明書中所使用的術(shù)語諸如取代基具有以下含義。
[0042] 鹵素基團： 鹵素基團為氟原子、氯原子或溴原子。
[0043] C1-6烷基： C1-6烷基為含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選的實例包括 甲基、乙基、丙基和異丙基。
[0044] 鹵代C1-6烷基： 鹵代C1-6烷基為含有1-6個被鹵素基團取代的碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選的實例 包括二氣甲基、二氣甲基、1，1_二氣乙基、2, 2_二氣乙基和2, 2, 2_二氣乙基。
[0045] 鹵代C1-6烷氧基： 鹵代C1-6烷氧基為含有1-6個被鹵素基團取代的碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，優(yōu)選的 實例包括三氟甲基、二氟甲基、1，1-二氟乙基、2, 2-二氟乙基和2, 2, 2-三氟乙基。
[0046]C1-6 烷氧基： C1-6烷氧基為結(jié)合氧原子的C1-6烷基，優(yōu)選的實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和異 丙氧基。
[0047]C2-5飽和環(huán)狀氨基： C2-5飽和環(huán)狀氨基為具有氮原子作為構(gòu)成環(huán)的原子的3-6元環(huán)狀飽和基團，優(yōu)選的實 例包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和哌嗪基。
[0048] C1-6烷氧基C1-6烷基： C1-6烷氧基C1-6烷基為被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，優(yōu)選的實例包括甲氧基甲 基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基和乙氧基乙基。
[0049]C3-6 環(huán)烷基： C3-6環(huán)烷基為3-6元環(huán)狀烷基，優(yōu)選的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
[0050] C3-6環(huán)烷基環(huán)： C3-6環(huán)烷基環(huán)為3-6元環(huán)狀烷基環(huán)。優(yōu)選的實例包括環(huán)丙基環(huán)、環(huán)丁基環(huán)、環(huán)戊基環(huán) 和環(huán)己基環(huán)。更優(yōu)選的實例包括1，3位具有鍵的環(huán)丁基環(huán)、1，3位具有鍵的環(huán)戊基環(huán)和1，4 位具有鍵的環(huán)己基環(huán)。
[0051]C3-6環(huán)烷基C1-6烷基： C3-6環(huán)烷基C1-6烷基為結(jié)合C1-6烷基的C3-6環(huán)烷基，優(yōu)選的實例包括環(huán)丙基甲基、 環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基乙基和環(huán)己基乙 基。
[0052] C3-6環(huán)烷基C1-6烷氧基： C3-6環(huán)烷基C1-6烷氧基為結(jié)合C1-6烷氧基的C3-6環(huán)烷基，優(yōu)選的實例包括環(huán)丙基甲 氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基、環(huán)丙基乙氧基、環(huán)丁基乙氧基、環(huán)戊基 乙氧基和環(huán)己基乙氧基。
[0053] C1-6二烷基氨基： C1-6二烷基氨基為被2個C1-6烷基取代而成的氨基，優(yōu)選的實例包括二甲基氨基、甲 基乙基氣基、-乙基氣基、乙基丙基氣基和-丙基氣基。
[0054] 由通式（I)代表的化合物的優(yōu)選實例包括實施例中描述的化合物，更優(yōu)選的實例 包括以下化合物： 4_ [2- (4- {[5-溴-2- ({3-[(反式-4-羧基環(huán)己基）（乙基）氨磺酰]苯甲?；鶀氨基） 苯甲?；鵠氨基}苯基）乙基]苯甲酸， 4- [2- (4- {[2- ({3-[(反式-4-羧基環(huán)己基）（乙基）氨磺酰]苯甲?；鶀氨基）-5-(吡 咯烷-1-基）苯甲?；鵠氨基}苯基）乙基]苯甲酸， 4- [2- (4- {[2- ({3-[(反式-4-羧基環(huán)己基）（乙基）氨磺酰]苯甲?；鶀氨基）-5-(哌 啶-1-基）苯甲酰基]氨基}苯基）乙基]苯甲酸， 4- [2- (4- {[2- ({3-[(反式-4-羧基環(huán)己基）（乙基）氨磺酰]苯甲酰基}氨基）-5-(二 乙基氨基）苯甲?；鵠氨基}苯基）乙基]苯甲酸， 4- [2- (4- {[2- ({3-[(順式-4-羧基環(huán)己基）（乙基）氨磺酰]苯甲?；鶀氨基）-5-(哌 啶-1-基）苯甲?；鵠氨基}苯基）乙基]苯甲酸， 4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基環(huán)己基）（乙基）氨磺酰]苯甲酰基}氨基）-5-(環(huán) 丙基甲氧基）苯甲?；鵠氨基}苯基）乙基]苯甲酸，和 4-[2-(4-{[2-({3-[(反式-4-羧基環(huán)己基）（環(huán)丙基）氨磺酰]苯甲?；鶀氨 基）-5-(哌啶-1-基）苯甲?；鵠氨基}苯基）乙基]苯甲酸。
[0055] 這些化合物的結(jié)構(gòu)式如下。
[0056](藥理上可接受的鹽） 術(shù)語"其藥理上可接受的鹽"表示可用作藥物的鹽。當化合物具有酸性基團或堿性基 團時，可以通過使化合物與堿或酸反應(yīng)而形成〃與堿的鹽〃或〃酸加成鹽〃。術(shù)語〃其藥理 上可接受的鹽〃表示因此形成的鹽。
[0057] 此外，〃其藥理上可接受的鹽〃還包括其水合物。
[0058] 所述化合物的藥理上可接受的〃與堿的鹽〃的優(yōu)選實例包括：堿金屬鹽諸如鈉鹽、 鉀鹽或鋰鹽；堿土金屬鹽諸如鎂鹽或鈣鹽；有機堿鹽類諸如N-甲基嗎啉鹽、三乙基胺鹽、 三丁基胺鹽、二異丙基乙胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N-甲基哌啶鹽、吡啶鹽、4-吡咯烷基并吡啶 (pyrrolidinopyridine)鹽或甲基吡啶鹽；和氨基酸鹽類諸如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸 鹽、鳥氨酸鹽、谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽。優(yōu)選的實例包括堿金屬鹽和堿土金屬鹽。
[0059] 所述化合物的藥理上可接受的〃酸加成鹽〃的優(yōu)選實例包括：無機酸鹽包括氫鹵 酸鹽諸如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽或氫碘酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；有 機酸鹽包括低級烷磺酸鹽諸如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或乙磺酸鹽，芳基磺酸鹽諸如苯磺 酸鹽或?qū)妆交撬猁}，乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石 酸鹽、草酸鹽和馬來酸鹽；和氨基酸鹽諸如甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、精氨酸鹽、鳥氨酸鹽、谷氨 酸鹽或天冬氨酸鹽。其中，氫鹵酸鹽（特別是，鹽酸鹽）是最優(yōu)選的。
[0060](水合物等） 當本發(fā)明的化合物或其藥理上可接受的鹽置于空氣中或進行再結(jié)晶時，存在這樣的情 況，其中所述化合物或其鹽吸收水分且從而含有吸附的水，或其被轉(zhuǎn)化為水合物。本發(fā)明包 括各種類型的此類水合物、溶劑合物和多晶型（crystallinepolymorphism)。
[0061](異構(gòu)體） 根據(jù)取代基的種類，本發(fā)明的化合物包括互變異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體。本說明書中，本發(fā) 明的化合物僅描述為異構(gòu)體的形式。然而，本發(fā)明還包括其他異構(gòu)體，且進一步，其包括分 離的異構(gòu)體或其混合物。
[0062] 存在這樣的情況，其中本發(fā)明的化合物具有不對稱碳原子，或者是軸向手性的，因 此，可以基于這些存在光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明還包括分離的光學(xué)異構(gòu)體或其混合物。
[0063](同位素） 本發(fā)明的化合物包括標記形式，即其中一個或兩個或更多個原子被同位素（例如，2h、3H、13C、14C、35S等）取代的化合物。
[0064](前藥） 本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的藥理上可接受的前藥。藥理上可接受的前藥是這樣的化 合物，其具有可以通過溶劑分解或在生理學(xué)條件下而轉(zhuǎn)化為氨基、羥基、羧基等的基團。此 類形成前藥的基團的實例包括Prog.Med.，5，2157-2161 (1985)中描述的基團。
[0065]前藥的更具體實例包括： 當化合物具有氨基時， 其氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物（例如，其氨基被二十酰基化、丙氨?；?、 戊基氨基羰基化、（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲氧基羰基化、四氫呋喃 基化、吡咯烷基甲基化、新戊?；趸谆蚴宥』幕衔铮?當化合物具有羥基時， 其羥基被?；?、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物（例如，其羥基被乙酰化、棕櫚酰化、 丙?；⑿挛祯；?、琥珀?；?、延胡索?；⒈滨；蚨谆被谆驶幕衔铮?和 當化合物具有羧基時， 其羧基被酯化、酰胺化的化合物（例如，其羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、 二甲基氨基甲基酯化、新戊酰基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酰胺化或甲基酰 胺化的化合物）。
[0066](產(chǎn)生方法） 本發(fā)明的化合物和藥理上可接受的鹽，可利用基于其基本結(jié)構(gòu)或取代基的種類的特 征，應(yīng)用各種已知的合成法而產(chǎn)生。
[0067]產(chǎn)生之后，根據(jù)官能團的種類，在從原料至中間體的階段過程中，存在以下情況， 其在官能團被適當?shù)谋Ｗo基（可容易轉(zhuǎn)化成官能團的基團）取代的制造技術(shù)的方面是有 效的。此種保護基的實例包括P.G.M.Wuts和T.W.Greene,Greene'sProtective GroupsinOrganicSynthesis(第4版，2006)中描述的保護基。根據(jù)反應(yīng)條件，可以適 當?shù)剡x擇和使用這些保護基。
[0068]在此種方法中，在已經(jīng)引入保護基和已經(jīng)進行反應(yīng)后，當需要時，可以通過去除保 護基而得到期望的化合物。此外，如上述保護基的情況下，本發(fā)明的化合物的前藥，可以通 過在從原料至中間體的階段過程中引入特定的基團，或然后使用所得到的化合物進一步進 行反應(yīng)而產(chǎn)生。反應(yīng)可以通過應(yīng)用一般方法諸如酯化、酰胺化或脫水而進行。