一種Entresto中間體(S)-5-(聯(lián)苯-4-羰基)吡咯烷-2-酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計(jì)，特別涉及原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉 及的是血管緊張素II受體與腦啡肽酶雙重抑制劑藥物的（工業(yè)）生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Entresto是由諾華公司研制的一種新型用于治療心力衰竭的藥物，可減少射血分 數(shù)下降導(dǎo)致心衰的死亡率，該藥是由纈沙坦和實(shí)驗(yàn)性藥物Sacubitril(AHU377)兩種組分 組成，是血管緊張素II受體與腦啡肽酶雙重抑制劑藥物。該藥臨床上具有獨(dú)特的作用模式 以及優(yōu)異的降壓效果獲得美國(guó)FDA和歐盟EMEA快速審批并于2015年7月上市。
[0003]其中Entresto組成成分Sacubitril(AHU377)結(jié)構(gòu)如下：
[0004]
[0005] 該方法涉及的中間體（S)-5_(聯(lián)苯-4-羰基）吡咯烷-2-酮，其結(jié)構(gòu)式如下：
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[0007]目前，涉及⑶-5-(聯(lián)苯_4_幾基）P比略燒_2_酮制備方法的國(guó)際專利 W02011088787、W02008083967 和W02012025502 等報(bào)道的方法是，以（S)-5-(嗎啉-4-羰 基）吡咯烷-2-酮為原料，直接與4-聯(lián)苯基溴化鎂反應(yīng)生成（S) -5-(聯(lián)苯-4-羰基）吡咯 烷-2-酮，合成路線如下：
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[0009] 該方法涉及中間體（S)-5_(聯(lián)苯-4-羰基）吡咯烷-2-酮的合成方法，所需要2. 2 當(dāng)量的4-聯(lián)苯基溴化鎂，用量較大，而4-聯(lián)苯基溴化鎂合成收率較低，由于使用量的增加， 危險(xiǎn)系數(shù)也同樣變大，使得工業(yè)化生產(chǎn)操作困難、成本增加。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了減少聯(lián)苯基溴化鎂的用量，降低生產(chǎn)成本，縮短生產(chǎn)周期，降低工業(yè)化生產(chǎn)的 危險(xiǎn)系數(shù)，本發(fā)明提供了一種制備Entresto中間體（S)-5-(聯(lián)苯-4-羰基）吡咯烷-2-酮 的方法，其特征在于，合成路線如下：
[0011]
[0012] 上述制備方法的具體合成過(guò)程為：
[0013]S1、將（S)-5_(嗎啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮溶于有機(jī)溶劑中，加入堿源，在50~ 60°C滴加鹵化芐，升溫至反應(yīng)溫度60~80°C，反應(yīng)3~5小時(shí)，至HPLC檢測(cè)原料（S) -5-(嗎 啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮小于6 %停止反應(yīng)，生成（S)-l-芐基-5-(嗎啉-4-羰基）吡咯 烷-2-酮；
[0014] 所述（S)-5-(嗎啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮、有機(jī)溶劑、堿源及鹵化芐的摩爾比為 1:1 ~5:1. 02 ~1. 10:0. 985 ~1. 105;
[0015] 所述有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯；所述鹵化芐為氯化芐或溴化芐；所述堿源為N， N-二異丙基乙胺或三乙胺等有機(jī)堿。
[0016] 優(yōu)選方式下，所述反應(yīng)溫度為80°C，反應(yīng)為4小時(shí)。
[0017]S2、將反應(yīng)液降溫至-20~-15°C，加入4-聯(lián)苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液，反應(yīng) 4~7小時(shí)，得到含有（S)-5-([1，1' -聯(lián)苯]-4-羰基）-1_芐基吡咯烷-2-酮的混合反應(yīng) 液；
[0018] 所述4-聯(lián)苯基溴化鎂、四氫呋喃與步驟S1所述（S) -1-芐基-5-(嗎啉-4-羰基） 吡咯烷-2-酮的摩爾比為1. 05~1. 30:5. 25~13:1。
[0019]S3、向步驟S2所述的混合反應(yīng)液中加入脫芐基試劑，進(jìn)行脫芐基反應(yīng)1~2小時(shí)， 收集產(chǎn)物，得到Entresto中間體（S) -5-(聯(lián)苯-4-羰基）吡咯烷-2-酮。
[0020] 優(yōu)選方式下，步驟S3所述脫芐基試劑為鈀試劑加供氫源；最優(yōu)方式下，所述鈀試 劑加供氫源為鈀碳類試劑加供氫源。特別優(yōu)選方式為，所述鈀試劑加供氫源為Pd/C_H2、 Pd(OH) 2/C-HC00NH4SPdCl2-H2。。
[0021] 當(dāng)脫芐基試劑為鈀碳類試劑加供氫源時(shí)，步驟S3具體為：
[0022] 向步驟S2所述的混合反應(yīng)液中加入鈀碳類試劑，通入氫源，15~30°C反應(yīng)1~2 小時(shí)后，濾除鈀碳類試劑，真空濃縮至干，得到產(chǎn)品Entresto中間體（S)-5-(聯(lián)苯-4-羰 基）吡咯烷-2-酮；
[0023] 所述鈀碳類脫芐試劑與步驟S1所述（S) -5-(嗎啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮的質(zhì) 量比1:5~10。
[0024] 優(yōu)選方式下，步驟S3所述脫芐基試劑還可以為路易斯酸。特別優(yōu)選方式為，所述 路易斯酸為AlCl3STiCl4
[0025] 當(dāng)所述的脫芐基試劑為路易斯酸時(shí)，步驟S3具體為：
[0026] 向步驟S2所述的混合反應(yīng)液中加入路易斯酸，-20~-15°C反應(yīng)1~2小時(shí)后， 將反應(yīng)液滴入到2mol/LHC1水溶液中淬滅反應(yīng)液，靜置分層，得到水相與有機(jī)相；萃取 所述水相中的產(chǎn)物，將萃取相與所述有機(jī)相合并，干燥，得到Entresto中間體（S)-5-(聯(lián) 苯-4-羰基）吡咯烷-2-酮；
[0027] 其中所述路易斯酸與步驟S1所述（S)-5_(嗎啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮的摩爾 比為1. 2~1. 5:1;所述2mol/LHC1水溶液與路易斯酸試劑的質(zhì)量比為15~20:1。
[0028] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比其有益效果：
[0029] (1)本發(fā)明以先與氯化芐反應(yīng)取代了氮上的氫原子，減少了吡咯烷氮上氫所消耗 的1當(dāng)量4-聯(lián)苯基溴化鎂，與現(xiàn)有技術(shù)使用4-聯(lián)苯基溴化鎂的用量2. 2當(dāng)量減少至1. 2 當(dāng)量，明顯減少生產(chǎn)成本，更適于工業(yè)化放大生產(chǎn)。
[0030] (2)同時(shí)該方法縮短了反應(yīng)周期，提高了生產(chǎn)效率。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 本合成方法的優(yōu)選方法為：
[0032] (1)反應(yīng)瓶中加入⑶_5_(嗎啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮，在50~60°C緩慢滴加氯 化芐，30min滴畢，用甲苯作溶劑，在三乙胺的作用下控溫80°C反應(yīng)4h，HPLC檢測(cè)A小于6 % 停止反應(yīng)，（S)-5-(嗎啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮和鹵化芐的摩爾比1 :0. 985~1:1. 105。
[0033] (2)將⑴所得反應(yīng)液降溫到-20~_15°C，與4-聯(lián)苯基溴化鎂的四氫呋喃溶液 反應(yīng)，維持溫度-20~-15°C反應(yīng)5小時(shí)；所述4-聯(lián)苯基溴化鎂與所述（S)-1-芐基-5-(嗎 啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮的摩爾比為1. 05~1. 30:1。
[0034] (3)向反應(yīng)液中加入適量的三氯化錯(cuò)，反應(yīng)1小時(shí)，再將反應(yīng)液緩慢滴入到2mol/L HC1的水溶液中淬滅反應(yīng)液，靜置分層，有機(jī)溶劑萃取水相，合并有機(jī)相干燥、真空濃縮至干 得到產(chǎn)品。
[0035] 為了使本技術(shù)領(lǐng)域的人員更好的理解本發(fā)明，下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明進(jìn) 一步說(shuō)明。
[0036] 實(shí)施例1
[0037] (1)⑶_5_(嗎啉-4-羰基）吡咯烷-2-酮19. 8g(0.lmol)加入到250mL三口瓶 中，加入溶劑甲苯（100mL)，攪拌，加入三乙胺10. 6g(0. 105mol)，開(kāi)啟加熱，50~60°C滴加 氯化芐12. 6g(0.lmol)，升高溫度至80°C反應(yīng)4小時(shí)，HPLC檢測(cè)（S)-5-(嗎啉-4-羰基）吡 咯烷-2-酮小于2%。
[0038] (2)將（1)所得反應(yīng)液降溫至-15~-20°C，在此溫度下，滴加聯(lián)苯基溴化鎂的