一種吡咯啉酮類的硫衍生物及其制備方法和應用
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學和生物化學應用于農(nóng)業(yè)農(nóng)藥和植物保護、防除農(nóng)作物雜草的技 術(shù)領域，涉及一種吡咯啉酮類的硫衍生物及其制備方法和應用，具體涉及具有除草活性 的鏈格孢菌的代謝產(chǎn)物細交鏈格孢菌酮酸（化學名：3_乙酰基-4-羥基-5-仲丁基吡咯 啉-2-酮）的結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)品及其制備方法和應用。 技術(shù)背景
[0002] 細交鏈孢菌酮酸（Tenuazonicacid，TeA)是從惡性雜草紫莖澤蘭的致病菌細交鏈 格孢菌代謝物中分離得到的毒素，其化學名為2-乙?；?4-羥基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮， 它是細交鏈格孢菌能夠引起多種植物褐斑病的主要致病因子。含有TeA的細交鏈格孢菌的 代謝物對多數(shù)農(nóng)田雜草具有活性，有潛力作為廣譜滅生性除草劑。由于TeA屬于四氨酸類 的天然產(chǎn)物，因此，首次提出四氨酸類（tetramicacid)天然產(chǎn)物可能是一類新的光系統(tǒng) II抑制劑。
[0003] 人工合成的2-乙?；?4-羥基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮以L-異亮氨酸為原料合 成，但是L-異亮氨酸的成本價格很高，且之前的合成側(cè)鏈均為烴基鏈。人工合成的2-乙酰 基-4-羥基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮在常溫下不穩(wěn)定，易發(fā)生空間結(jié)構(gòu)的變換，造成劑型配 制困難，容易失去活性。
[0004] 基于以上研究，發(fā)明人在已經(jīng)發(fā)明并申請了專利的鏈格孢菌的代謝產(chǎn)物細交鏈格 孢菌酮酸（化學名3-乙?；?4-羥基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮）基礎上進行了分子結(jié)構(gòu) 改造，這也是目前開發(fā)新的除草劑的一個快速、有效的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中的存在不足，提供一種生物源化合物的分子修 飾產(chǎn)品及其應用，針對特定的作用靶標對已知具有除草活性的鏈格孢菌的代謝產(chǎn)物細交鏈 格孢菌酮酸（化學名：3_乙?；?4-羥基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮）進行5位分子修飾， 引入硫原子，構(gòu)成具有殺草活性的3-乙酰基-4-羥基-5-仲丁基吡咯啉-2-酮5位含硫類 似物或其生理上相溶的鹽，用于除草，殺草效果更明顯。
[0006] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：
[0007] -種吡咯啉酮類的硫衍生物或其生理上相溶的鹽，所述的吡咯啉酮類的硫衍生物 為3-乙?；?4-羥基吡咯啉-2-酮類5位硫衍生物，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0008]
[0009] 其中，R= _(CH2)nSCmH2m+1，n為1~7的整數(shù)，m為0~5的整數(shù)，但不包括n= 2，m= 1 和n= 2，m= 2〇
[0010] 作為進一步優(yōu)選，n=為1~5的整數(shù)，m=為0~4的整數(shù)，但不包括n= 2，m= 1 和n= 2，m=2〇
[0011]本發(fā)明中R= _(CH2)nSCmH2m+1*-CmH2m+1 包括：H，CH3, -C2H5, -CH2CH2CH3， -ch(ch3)2, -ch2ch2ch2ch3, -ch2ch(ch3)2, -ch(ch3)ch2ch3, -ch2ch2ch2ch2ch3, -ch(ch3)ch2ch2ch3, -ch2ch(ch3)ch2ch3, -ch2ch(ch3)ch2ch3,
[0012] 本發(fā)明所述的吡咯啉酮類的硫衍生物優(yōu)選自：
[0013] 3-乙?；?4-羥基-5-巰甲基-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-(甲基-巰 甲基）_吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-(乙基-巰甲基）-吡咯啉-2-酮；3-乙酰 基-4-羥基_5_(丙基-巰甲基）-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基_5_(丁基-巰甲基）-吡 咯啉-2-酮；3-乙酰基-4-羥基-5-巰乙基-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-(丙 基-巰乙基）-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5- ( 丁基-巰乙基）-吡咯啉-2-酮； 3-乙酰基-4-羥基-5-巰丙基-吡咯啉-2-酮；3-乙酰基-4-羥基-5-(甲基-巰丙基）-吡 咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基_5_(乙基-巰丙基）-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥 基-5-(丙基-巰丙基）_吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-( 丁基-巰丙基）-吡咯 啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-巰丁基-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-(甲基-巰 丁基）_吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-(乙基-巰丁基）-吡咯啉-2-酮；3-乙酰 基-4-羥基-5-(丙基-巰丁基）-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5- (丁基-巰丁基）-吡 咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-巰戊基-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-(甲 基-巰戊基）_吡咯啉-2-酮；3-乙酰基-4-羥基-5-(乙基-巰戊基）-吡咯啉-2-酮； 3-乙?；?4-羥基-5-(丙基-巰戊基）-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5- ( 丁基-巰 戊基）-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-(異丙基-巰甲基）-吡咯啉-2-酮；3-乙酰 基-4-羥基-5-(仲丁基-巰甲基）-吡咯啉-2-酮；3-乙酰基-4-羥基-5-(異丁基-巰 甲基）-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-(異丙基-巰乙基）-吡咯啉-2-酮；3-乙酰 基-4-羥基-5-(仲丁基-巰乙基）-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-(異丁基-巰 乙基）-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-(異丙基-巰丙基）-吡咯啉-2-酮；3-乙酰 基-4-羥基-5-(仲丁基-巰丙基）-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-(異丁基-巰 丙基）-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-(異丙基-巰丁基）-吡咯啉-2-酮；3-乙酰 基-4-羥基-5-(仲丁基-巰丁基）-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-(異丁基-巰 丁基）-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-(異丙基-巰戊基）-吡咯啉-2-酮；3-乙酰 基-4-羥基-5-(仲丁基-巰戊基）-吡咯啉-2-酮；3-乙?；?4-羥基-5-(異丁基-巰 戊基）-吡咯啉-2-酮。
[0014] 本發(fā)明所述的吡咯啉酮類的硫衍生物的生理上相溶的鹽類包括鈣、鎂、銅、鐵、鈉 和鉀鹽。
[0015] 本發(fā)明的另一個目的是提供所述的吡咯啉酮類的硫衍生物的制備方法，包括酯 化、乙?；h(huán)合3個步驟，合成路線為：
[0016]
;其中，R= - (CH2)nSCmH2m+1，n為1~7的整數(shù)，m為0~5的整數(shù)，但不包括n= 2,m= 1 和n= 2，m= 2。優(yōu)選的，n=為1~5的整數(shù)，m=為0~4的整數(shù)，但不包括n= 2，m= 1和n= 2,m= 2。札選自甲基或乙基，RPH為無水甲醇或無水乙醇，RiONa為甲醇鈉或乙 醇鈉。
[0017] 所述的吡咯啉酮類的硫衍生物的制備方法，具體包括以下3個步驟：
[0018] 步驟1、制備含硫氨基酸甲酯或乙酯鹽酸鹽：將氯化亞砜，于_5°C~-15°C緩慢滴 加入到無水甲醇或乙醇中，攪拌〇. 5~1. 5小時后，再加入含硫氨基酸，室溫下攪拌2. 5~ 3. 5小時后，于65°C~80°C攪拌3. 5~4. 5小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，將反應產(chǎn)物溶于乙酸 乙酯和石油醚的混合溶劑中，于〇~5°C獲得結(jié)晶，得到含硫氨基酸甲酯或乙酯鹽酸鹽；
[0019] 其中，所述的氯化亞砜與無水甲醇或乙醇的物質(zhì)的量和體積之比為0. 1~ 0? 15mol:50mL，所述的氯化亞砜與含硫氨基酸的物質(zhì)的量之比為0? 1~0? 15mol:0?lmol; 所述的乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑為乙酸乙酯和石油醚體積比1 :1的混合溶劑。
[0020] 步驟2、制備N-乙酰乙酰含硫氨基酸甲酯或乙酯：取步驟1制得的含硫氨基酸 甲酯或乙酯鹽酸鹽結(jié)晶溶于無水甲醇或乙醇中，先加入甲醇鈉或乙醇鈉中和除去鹽酸，再 于-5°C~-15°C冰水浴下，滴加雙乙烯酮，室溫攪拌12~18小時，用HC1和NaHC03溶液各 洗滌2次，水洗至中性，MgS04干燥，抽濾，減壓脫溶，得到N-乙酰乙酰含硫氨基酸甲酯或乙 醋；
[0021] 其中，所述的含硫氨基酸甲酯或乙酯鹽酸鹽和無水甲醇的物質(zhì)的量和體積之比 為0. 1~0. 15mol:50mL，所述的含硫氨基酸甲酯或乙酯鹽酸鹽和甲醇鈉或乙醇鈉的物質(zhì) 的量之比為lmol:lmol;所述的含硫氨基酸甲酯或乙酯鹽酸鹽和雙乙烯酮的物質(zhì)的量之比 為0? 1~0? 15mol:0? 15mol;所述的HC1的濃度為lmol/L，所述的NaHC03溶液的濃度為 0.5mol/L;甲醇鈉采用新制甲醇鈉或新制乙醇鈉；當采用含硫氨基酸甲酯鹽酸鹽時，優(yōu)選 溶于無水甲醇中，加入新制的甲醇鈉中和除去鹽酸；當采用含硫氨基酸乙酯鹽酸鹽時，優(yōu)選 溶于無水乙醇中，加入新制的乙醇鈉中和除去鹽酸。
[0022]步驟3、取步驟2制得的N-乙酰乙酰含硫氨基酸甲酯或乙酯溶于甲醇或乙醇中，加 入甲醇鈉或乙醇鈉，回流2. 5~3. 5小時，減壓脫溶；加水，用HC1酸化至pH2,于酸溶液中 結(jié)晶得到吡咯啉酮類的硫衍生物；
[0023] 其中，所述的N-乙酰乙酰含硫氨基酸甲酯或乙酯和甲醇物質(zhì)的量和體積之比為 0. 1~0. 15mol:30mL;所述的N-乙酰乙酰含硫氨基酸甲酯或乙酯和甲醇鈉的物質(zhì)的量之 比為0? 1~0? 15mol:0? 95mol;所述的N-乙酰乙酰含硫氨基酸甲酯或乙酯和水的物質(zhì)的量 和體積之比為〇? 1~〇? 15mol:50mL;所述的HC1的濃度為3mol/L。當采用N-乙酰乙酰含 硫氨基酸甲酯時，溶劑采用甲醇；當采用N-乙酰乙酰含硫氨基酸乙酯時，溶劑采用乙醇。 [0024]所述的含硫氨基酸的結(jié)構(gòu)式如式（II)所示：
[0025]
[0026] 其中，R= _(CH2)nSCmH2m+1，n為1~7的整數(shù)，m為0~5的整數(shù)，但不包括n= 2,m= 1和n= 2,m= 2。優(yōu)選的，n=為1~5的整數(shù)，m=為0~4的整數(shù)，但不包括n = 2，m= 1 和n= 2，m=2〇
[0027] 本發(fā)明所述的含硫氨基酸具體包括：L_半胱氨酸、2-氨基-3_(甲基-巰甲基）丙 酸、氨基-3_(乙基-疏甲基）丙酸、2-氨基_3_ (丙基-疏甲基）丙酸、2-氨基_3_ ( 丁 基-巰甲基）丙酸、2-氨基_3_(巰乙基）丙酸、2-氨基_3_(丙基-巰乙基）丙酸、2-氨 基_3_( 丁基-巰乙基）丙酸、2-氨基_3_(巰丙基）丙酸、2-氨基_3_(甲基-巰丙基）丙 酸、氨基-3_(乙基-疏丙基）丙酸、2-氨基_3_ (丙基-疏丙基）丙酸、2-氨基_3_ ( 丁 基-巰丙基）丙酸、2-氨基_3_(巰丁基）丙酸、2-氨基_3_(甲基-巰丁基）丙酸、2-氨 基-3-(乙基-巰丁基）丙酸、2-氨基-3-(丙基-巰丁基）丙酸、2-氨基-3-( 丁基-巰丁 基）丙酸、2-氨基-3-(疏戊基）丙酸、2-氨基-3-(甲基-疏戊基）丙酸、2-氨基-3-(乙 基-巰戊基）丙酸、2-氨基_3_(丙基-巰戊基）丙酸、2-氨基_3_( 丁基-巰戊基）丙酸、 2-氨基-3_(異丙基-疏甲基）丙酸、2-氨基_3_(仲丁基-疏甲基）丙酸、2-氨基_3_(異 丁基-巰甲基）丙酸、2-氨基_3_(異丙基-巰乙基）丙酸、2-氨基_3_(仲丁基-巰乙 基）丙酸、2-氨基_3_(異丁基-疏乙基）丙酸、2-氨基_3_(異丙基-疏丙基）丙酸、2-氨 基_3_(仲丁基-疏丙基）丙酸、2-氨基_3_(異丁基-疏丙基）丙酸、2-氨基_3_(異丙 基-巰丁基）丙酸、2-氨基_3_(仲丁基-巰丁基）丙酸、2-氨基_3_(異丁基-巰丁基） 丙酸、2-氨基-3-(異丙基-疏戊基）丙酸、2-氨基-3-(仲丁基-疏戊基）丙酸、2-氨 基-3-(異丁基-巰戊基）丙酸。
[0028] 本發(fā)明的另一個目的是提供所述的吡咯啉酮類的硫衍生物或其生理上相溶的鹽 類在防除雜草上的應用，優(yōu)選在防除闊葉雜草、禾本科雜草和莎草科雜草上的應用，進一步 優(yōu)選在防除3葉期的闊葉雜草、禾本科雜草和莎草科雜草上的應用。
[0029] 上述的除草活性物質(zhì)吡咯啉酮類的硫衍生物或其生理上相溶的鹽類能夠防除的 雜草的主要種類：包括闊葉雜草如反枝莧、水花生、刺莧、錦葵、苘麻、酸模葉寥、羊蹄、扛板 歸、水寥、齒果酸模、鐵莧菜、潷草、白蘇、鼬瓣花、寶蓋草、薺苧、婆婆納、波斯婆婆納、鴨跖 草、火柴頭、打碗花、馬蹄筋、牽牛、稻槎菜、蒼耳、小飛蓬、鱧腸、苦苣菜、馬蘭、黃鵪菜、續(xù)斷 菊、刺兒菜、一年蓬、豚草、天明精、紫莖澤蘭、三葉草、蛇莓、烏斂莓、爬山虎、小藜、酢漿草、 車前、鴨舌草、澤漆、繁縷、牛繁縷、麥瓶草、麥藍菜、播娘蒿、薺菜、遏藍菜、碎米薺、豬殃殃、 麥仁珠，禾本科雜草如馬唐、牛筋草、稗草、千金子、狗尾草、大狗尾、早熟禾、野燕麥、看麥 娘、日本看麥娘、茼草、硬草、棒頭草，莎草科雜草如碎米莎草、異型莎草、水虱草等，表明本 發(fā)明所述的吡咯啉酮類的硫衍生物或其生理上相溶的鹽類具有廣譜性。
[0030] 本發(fā)明所述的吡咯啉酮類的硫衍生物或其生理上相溶的鹽類對雜草的植物毒性 特征為：對雜草幼苗作莖葉處理時，處理24小時后引起雜草明顯的受害癥狀，接觸藥液處 的莖和葉萎蔫、干枯，直至全株死亡。對成長植株，可以引起莖、葉出現(xiàn)褐色病斑，并壞死；在 強光照的條件下，殺草效果更明顯。
[0031] 殺草方法步驟是：配制成0.5_2mg/ml濃度的藥液，在雜草3葉期左右，用 0. 5-lmg/ml濃度的藥液直接噴霧藥液到雜草莖葉上，隨雜草的株齡增大，增加使用濃度，直 至用2mg/ml高濃度的藥液。這一系列化合物殺草