（R）-3-Boc-氨基哌啶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及哌啶類雜環(huán)化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 2型糖尿病是一種多基因遺傳性疾病，是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果，病 因與胰島素抵抗和胰島素分泌不足有關(guān)。臨床統(tǒng)計顯示，糖尿病患者90%以上都是2型糖 尿病。2型糖尿病的治療主要是以控制血糖為主的，一般治療都是通過一些降糖或者穩(wěn)定血 糖的藥物。
[0003] 利拉利汀是一種選擇性DPP-4抑制劑，通過與DPP-4可逆性結(jié)合而抑制該酶的活 性，延緩GLP-1降解，增強GLP-1的活性，以葡萄糖依賴性的方式刺激胰島素分泌，并降低循 環(huán)中胰高血糖素水平，從而調(diào)節(jié)2型糖尿病患者的血糖水平。
[0004] (R)-3_Boc-氛基哌啶又稱（R) _3_叔丁氧幾基氛基哌啶、（R) _3_ (N_Boc-氛 基）哌啶；英文名稱：（R) _3-(Boc_Amino)piperidine;CAS號：309956-78-3 ;分子式： C1QH2(]N202;分子量：200. 28。（R)-3-Boc-氨基哌啶呈白色狀粉末，是合成利拉利汀的重要 中間體，也是合成2型糖尿病藥苯甲酸阿格列汀的重要中間體。
[0005] 現(xiàn)階段制備該中間體存在的問題主要體現(xiàn)在如下幾點：反應(yīng)路線較長，總體收率 低；工藝操作比較苛刻；后處理操作工序比較繁瑣，而且難以純化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種（R) -3-Boc-氨基哌啶的制備方法，該方法 反應(yīng)條件溫和，安全可靠，工藝穩(wěn)定性良好，能耗低，收率高，綠色環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：一種（R) -3-Boc-氨基哌啶的 制備方法，包括下列步驟： (1) 以N-Cbz-3-哌啶甲酸為原料，用R-苯乙胺手性拆分得到化合物I; (2) 化合物I與氨氣進(jìn)行酸胺縮合反應(yīng)，得到化合物II; (3) 化合物II經(jīng)過霍夫曼降解反應(yīng)得到化合物III; (4) 化合物III用二碳酸二叔丁酯上保護(hù)得到化合物IV; (5) 化合物IV加氫脫-Cbz得到（R) -3-Boc-氨基哌啶；總反應(yīng)方程式為：
其中，Cbz為節(jié)氧羰基，Boc為叔丁氧羰基。
[0008] 優(yōu)選的，步驟（1)、化合物I的合成中：R-苯乙胺與N-Cbz-3-哌啶甲酸的摩爾比為 0. 7 ~0. 9。
[0009] 優(yōu)選的，步驟（1)、化合物I的合成中：將N-Cbz-3-哌啶甲酸溶于有機溶劑中， 攪拌加熱至40~50 °C，在該溫度下緩慢滴加R-苯乙胺的上述有機溶劑溶液，滴畢， 保溫攪拌至反應(yīng)完畢，冷卻、抽濾、干燥得羧酸鹽
$后將羧酸鹽
弔酸游離， 萃取，濃縮得化合物I。
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟（1)、化合物I的合成中：有機溶劑為甲醇、丙酮或乙酸乙酯。
[0011] 進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟（1)、化合物I的合成中：將N-Cbz-3-哌啶甲酸溶于有機溶劑 中，攪拌加熱至40~50°C，在該溫度下緩慢滴加R-苯乙胺的上述有機溶劑溶液，滴畢，保溫 攪拌20~30min，緩慢冷卻至10~15°C，抽濾、干燥得羧酸益
然后 將羧酸盈
加入乙醇中，加熱至70~75°C，保溫15~20min,緩慢降至 10~15°C，抽濾，干燥得羧酸鹽
，重復(fù)此操作至ee值大于99% ;最后將 羧酸4
用濃鹽酸游離，pH調(diào)至1~2,乙酸乙酯萃取，濃縮得化合物I。
[0012] 優(yōu)選的，步驟（2)、化合物II的合成中：化合物I與甲基磺酰氯形成
后，通入氨氣得到化合物II。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟（2)、化合物II的合成中：將化合物I溶于四氫呋喃中，加入 N，N-二異丙基乙胺，降溫至-10~-5°C，緩慢滴加甲基磺酰氯，滴畢，在該溫度下緩慢通入 氨氣，達(dá)到飽和后，將體系升溫至20~25°C反應(yīng)，反應(yīng)完畢得到化合物II;甲基磺酰氯和 N，N-二異丙基胺與化合物I的摩爾比分別為1. 05~1. 25, 1. 1~1. 4。
[0014] 優(yōu)選的，步驟（2)、化合物II的合成中：后處理為，反應(yīng)完畢，過濾，濾液濃縮至干， 加入二氯甲烷和水萃取，濃縮有機相得粗品，粗品用石油醚和二氯甲烷逼晶得到化合物II。
[0015] 優(yōu)選的，步驟（3)、化合物III的合成中：化合物II在次氯酸鈉和氫氧化鈉水溶液的 條件下，在35~40°C，經(jīng)過霍夫曼降解反應(yīng)得到化合物III。
[0016] 進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟（3 )、化合物III的合成中：氫氧化鈉水溶液中的氫氧化鈉和次 氯酸鈉與化合物II的摩爾比分別為15~17,1. 4~2。
[0017] 進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟（3)、化合物III的合成中：將化合物II加至40wt%氫氧化鈉水 溶液中，滴加次氯酸鈉水溶液，35~40°C保溫攪拌，至原料轉(zhuǎn)化完畢；調(diào)pH至中性，乙酸乙 酯萃取，濃縮有機相得化合物III。
[0018] 優(yōu)選的，步驟（4)、化合物IV的合成中：將化合物III和碳酸鈉加至水中，冰浴降溫 至0~5°C，滴加二碳酸二叔丁酯的甲醇溶液，滴畢，回至20~25°C反應(yīng)，至反應(yīng)完畢，得到 化合物IV;二碳酸二叔丁酯和碳酸鈉與化合物III的摩爾比分別為1. 1~1. 3,1. 5~2. 5。
[0019] 優(yōu)選的，步驟（4)、化合物IV的合成中：后處理為，反應(yīng)完畢，加入二氯甲烷萃取， 濃縮有機相，使用石油醚和乙酸乙酯熱打漿后再降溫處理得到化合物IV。
[0020] 優(yōu)選的，步驟（5)、（R) -3-Boc-氨基哌啶的合成中：將化合物IV，鈀炭和甲醇加入 高壓釜中，氮氣置換3~4次，0. 3~0. 4MPa的氫氣壓力下，35~40°C反應(yīng)，至反應(yīng)完畢， 得到（R) -3_Boc-氛基哌啶。
[0021] 優(yōu)選的，步驟（5)、（R)-3-Boc-氨基哌啶的合成中：后處理為，反應(yīng)完畢，過濾，濃 縮，二氯甲燒和石油釀逼晶得到（R) _3_Boc-氨基哌啶。
[0022] 進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟（5)、（R)-3-Boc-氨基哌啶的合成中：鈀炭選用10%濕鈀炭(含 水率50%)時，10%濕鈀炭(含水率50%)與化合物IV的質(zhì)量比為3%~7%。
[0023] 采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于：本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，安全可靠， 工藝穩(wěn)定性良好，能耗低，收率高，綠色環(huán)保，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0024] 實施例1-17是對本發(fā)明（R) -3-Boc-氨基哌啶的制備方法作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。
[0025] 步驟（1 )、化合物I的合成
實施例1 將26. 3gN-Cbz-3-哌啶甲酸溶于55mL甲醇中，攪拌加熱至40~50°C，在該溫 度下緩慢滴加9. 7gR-苯乙胺的13. 5mL甲醇溶液，滴畢，保溫攪拌20~30min，緩慢 冷卻至10~15°C，抽濾、干燥得羧酸鹽
16g;然后將16g羧酸鹽
加入32mL乙醇中，加熱至70~75°C，保溫15~20min,緩慢降至 10~15°C，抽濾，干燥得羧酸鹽
15. 2g，重復(fù)此操作2次，得到羧酸鹽
加至 40mL水中，用濃鹽酸將pH調(diào)至1~2,加入30mL乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相濃縮至 無餾分，得化合物I9.2g。
[0026] 實施例2 將26. 3gN-Cbz-3-哌啶甲酸溶于105mL丙酮中，攪拌加熱至40~50°C，在該溫 度下緩慢滴加10. 3gR-苯乙胺的50mL丙酮溶液，滴畢，保溫攪拌20~30min，緩慢冷 卻至10~15°C，抽濾、干燥得羧酸鹽
15. 4g;然后將15. 4g羧酸鹽
加入30mL乙醇中，加熱至70~75°C，保溫15~20min,緩慢降至 10~15°C，抽濾，干燥得羧酸彳
14. 6g，重復(fù)此操作2次，得到羧酸鹽
加至 40mL水中，用濃鹽酸將pH調(diào)至1~2,加入25mL乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相濃縮至 無餾分，得化合物I8.8g。
[0027] 實施例3 將26. 3gN-Cbz-3-哌啶甲酸溶于150mL乙酸乙酯中，攪拌加熱至40~50°C，在該 溫度下緩慢滴加9. 2gR-苯乙胺的50mL乙酸乙酯溶液，滴畢，保溫攪拌20~30min，緩 慢冷卻至10~15°C，抽濾、干燥得羧酸鹽
5. 7g;然后將15. 7g羧酸 鹽
丨卩入30mL乙醇中，加熱至70~75°C，保溫15~20min,緩慢降至 10~15°C，抽濾，干燥得羧酸彳
14. 9g，重復(fù)此操作2次，得到羧酸鹽
加至 40mL水中，用濃鹽酸將pH調(diào)至1~2,加入25mL乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相濃縮至 無餾分，得化合物I9.0g。
[0028] 實施例4 將26. 3gN-Cbz-3-哌啶甲酸溶于55mL甲醇中，攪拌加熱至40~50°C，在該溫度 下緩慢滴加8. 5gR-苯乙胺的13. 5mL甲醇溶液，滴畢，保溫攪拌20~30min，緩慢冷 卻至10~15°C，抽濾、干燥得羧酸鹽
15. 5g;然后將15. 5g羧酸鹽
如入30mL乙醇中，加熱至70~75°C，保溫15~20min,緩慢降至 10~15°C，抽濾，干燥得羧酸鹽
14. 7g，重復(fù)此操作2次，得到羧酸鹽
13. 0g，ee值99. 4% ;最后將13. 0g羧酸鹽：
加至 40mL水中，用濃鹽酸將pH調(diào)至1~2,加入26mL乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相濃縮至 無餾分，得化合物I8.9g。
[0029] 實施例5 將26. 3gN-Cbz-3-哌啶甲酸溶于55mL甲醇中，攪拌加熱至40~50°C，在該溫度 下緩慢滴加11gR-苯乙胺的13. 5mL甲醇溶液，滴畢，保溫攪拌20~30min，緩慢冷 卻至10~15°C，抽濾、干燥得羧酸盈
15. 3g;然后將15. 3g羧酸鹽
加入30mL乙醇中，加熱至70~75°C，保溫15~20min,緩慢降至 10~15°C，抽濾，干燥得羧酸S
14. 5g，重復(fù)此操作2次，得到羧酸鹽
12. 8g，ee值99. 6% ;最后將12. 8g羧酸鹽
加至 38mL水中，用濃鹽酸將pH調(diào)至1~2,加入25mL乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相濃縮至 無餾分，得化合物I8.7g。
[0030] 步驟（2)、化合物II的合成
實施例6 將30g化合物I溶于200mL四氫呋喃中，加入16.2gN，N-二異丙基乙胺，降溫 至-10~-5°C，緩慢滴加13. 7g甲基磺酰氯，滴畢，在該溫度下緩慢通入氨氣，達(dá)到飽和后， 將體系升溫至20~25°C，HPLC跟蹤原料至轉(zhuǎn)化完畢。反應(yīng)完畢后，過濾，濾液濃縮至干，加 入150mL二氯甲烷和120mL水萃取，水相再分別用60mL二氯甲烷萃取兩次，合并有機相， 濃縮至無餾分，將粗品加入90mL二氯甲烷，升溫至30~35°C，滴加180mL石油醚，保溫 1h，緩慢降溫至0~5°C，抽濾，得26. 3g化合物II，收率87. 1%。
[0031] 實施例7 將30g化合