一種偕二氟多環(huán)化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種偕二氟多環(huán)化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機(jī)分子中引入氟原子，往往能改善化合物的脂溶性、電負(fù)性。迄今為止，有20% 的有機(jī)藥物分子，30%的農(nóng)用有機(jī)物中含有氟原子。氟原子較小的原子半徑、強(qiáng)的電負(fù)性、高 的C-F鍵能以及特殊的誘導(dǎo)共振特性，賦予了含氟化合物很好的物理生物性能。
[0003] 早在上世紀(jì)科學(xué)家就實(shí)現(xiàn)了用芳基碘化物與二氟鋅試劑合成芳基二氟化合物，這 種方法需要用到過量的金屬銅，而且限制較大，使用各類金屬有機(jī)試劑為起始原料，原料來 源較為有限，這也限制了這一方法在合成官能團(tuán)化的二氟多環(huán)化合物中的應(yīng)用；近年來，也 有課題組發(fā)展了可見光驅(qū)動(dòng)下催化產(chǎn)生芳基偕二氟化合物，反應(yīng)條件溫和，實(shí)用性較好，但 是這類方法只經(jīng)歷了一次反應(yīng)生成芳基偕二氟化合物，生成產(chǎn)物的環(huán)的數(shù)量較少，其方法 無法用來合成偕二氟多環(huán)化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種偕二氟多環(huán)化合物的制備方 法，本發(fā)明提供的方法具有非常廣泛的底物適應(yīng)性，可合成多種偕二氟多環(huán)化合物；本發(fā)明 使用可見光作為反應(yīng)驅(qū)動(dòng)力，反應(yīng)原料廉價(jià)易得、反應(yīng)過程操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)過程只生成一種 氯化氫副產(chǎn)物，具有綠色環(huán)保的特點(diǎn)，適合大規(guī)模的合成。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種偕二氟多環(huán)化合物的制備方法，所述制備方法具體包括如下步驟：所述制備方法 具體包括如下步驟：由鹵代二氟甲基炔亞胺類化合物與烯烴于堿性條件下以光敏劑為催化 劑，以有機(jī)溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，在可見光照射下反應(yīng)6~24h，反應(yīng)溫度為0~50°C; 其 中，所述鹵代二氟甲基炔亞胺類化合物的通式如下：
所述取代烯烴通式如T
其中，R1~R%1~R6為任意基團(tuán)，R2為苯環(huán)上任意位置的取代基，R2取代基的數(shù)量為 1~4,當(dāng)R2取代基的數(shù)量為多個(gè)時(shí)，R2取代基相同或不同，并且苯環(huán)的鄰位上不能同時(shí)被 R2取代。
[0006] 優(yōu)選地，所述R1~R6選自被任意取代基團(tuán)取代或?yàn)槿〈耐榛?、烷氧基、環(huán)烷基、 芳基、醋基、釀基、雜環(huán)基或鹵素；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述R1~R6選自烷基、烷氧基、環(huán)烷基、苯 基、烷基苯、烷氧基苯、鹵代苯基、多環(huán)芳基、醋基、雜環(huán)基、釀基或鹵素。
[0007] 本發(fā)明提供的方法通過光促進(jìn)的自由基多米諾環(huán)化反應(yīng)，以鹵代二氟甲基炔亞胺 類化合物與烯烴為原料合成具有多個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)的偕二氟多環(huán)化合物，解決了現(xiàn)有技術(shù)中只能 經(jīng)過一次反應(yīng)生成少數(shù)環(huán)的含氟化合物的不足；除此之外，本發(fā)明的反應(yīng)效率高、成本低， 可廣泛用于制備各種含氟的多環(huán)化合物中。
[0008] 本發(fā)明通過連續(xù)的自由基加成反應(yīng)，，同時(shí)形成了一根sp2碳碳鍵和兩根sp3碳碳 鍵，在一個(gè)催化循環(huán)中實(shí)現(xiàn)了喹啉并環(huán)戊烷多環(huán)體系的構(gòu)建。這類化合物是許多具有重要 生物活性分子的骨架。例如，9位氨基取代的喹啉并環(huán)戊烷被證實(shí)有一定的抗癌作用，喹啉 并茚可以作為蛋白質(zhì)抑制劑應(yīng)用于藥物化學(xué)研究中，取代的喹啉并環(huán)戊烷結(jié)構(gòu)還可以作為 一些其他藥物試劑或中間體。因此，本發(fā)明也為喹啉并環(huán)戊烷的合成提供了一種新的方法。 此外，該方法較強(qiáng)的底物適用性的特點(diǎn)使得在實(shí)際過程中可以在骨架相應(yīng)位置做適當(dāng)?shù)难?生化，為其它類似骨架化合物的合成提供一種新的思路。由于偕二氟亞甲基結(jié)構(gòu)其可以增 強(qiáng)分子的偶極矩，提高鄰近基團(tuán)的酸度以及加速構(gòu)象變化，與羰基等吸電子基團(tuán)相比，其位 阻小，使得以其作為連接基團(tuán)連接兩個(gè)藥效基團(tuán)時(shí)，形成的藥物分子具有更小的體積，更容 易進(jìn)入靶細(xì)胞。本發(fā)明在構(gòu)建喹啉并環(huán)戊烷多環(huán)化合物的同時(shí)，也在喹啉a-位引入了兩個(gè) 氟原子，為開發(fā)基于偕二氟多環(huán)化合物的新型藥物分子奠定了必要的合成基礎(chǔ)。
[0009] 優(yōu)選地，所述鹵代二氟甲基炔亞胺類化合物為
，所述R2為苯環(huán)上的任意位置，R2的數(shù)量為1~4,當(dāng)R2的數(shù)量為至少兩個(gè)時(shí)，多個(gè)R2 中不能有兩個(gè)同時(shí)取代N的鄰位。
[0010] 優(yōu)選地，所述烯烴為所述R3為任意基團(tuán)。
[0011] 在本發(fā)明中，所述鹵代二氟甲基炔亞胺類化合物由鹵代二氟甲基亞胺酰氯與末端 炔烴反應(yīng)得到，所述末端炔烴可以為烷基炔烴、芳基炔烴或雜環(huán)的炔烴。
[0012] 所述芳基炔烴中的芳基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基相對(duì)于炔烴取代基 的位置可以是鄰位、對(duì)位或間位；所述取代基不以任何方式限定，常見的取代基例如烷基、 烷氧基、三氟甲基、烯基、芳香基、酯基、硝基、羥基和鹵素；所述雜環(huán)炔烴也沒有限定，常見 的雜環(huán)化合物如噻吩、呋喃、吡啶、噻唑、惡唑。
[0013] 在本發(fā)明中，所述烯烴可以是烷基烯烴、芳基烯烴或者是含有雜環(huán)的烯烴，所述芳 基烯烴的苯環(huán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基相對(duì)于烯烴雙鍵的取代基的位置也可 以是鄰位、對(duì)位或間位，所述取代基不以任何方式限定。
[0014] 在本發(fā)明中，所述末端炔烴或烯烴的取代基中的烷基為碳原子數(shù)為1~10的烷 基，例如可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基等；進(jìn) 一步優(yōu)選地，所述烷基為碳原子數(shù)為1~4的烷基，特別優(yōu)選地，所述烷基為甲基、乙基或丙 基。
[0015] 優(yōu)選地，所述末端炔烴或烯烴的取代基中的烷氧基為碳原子數(shù)為1~10的烷氧 基，例如可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基 等；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述烷氧基為碳原子數(shù)為1~4的烷氧基，特別優(yōu)選地，所述烷氧基為甲 氧基、乙氧基或異丙氧基。
[0016] 優(yōu)選地，所述末端炔烴或烯烴的取代基中的酯基可以選自甲酸酯基、乙酸酯基、丙 酸酯基或丁酸酯基。
[0017] 優(yōu)選地，所述鹵素可以是氯、溴或碘原子。
[0018] 優(yōu)選地，所述鹵代二氟甲基炔亞胺類化合物與所述烯烴的摩爾比為1:1~5;進(jìn)一 步優(yōu)選地，所述鹵代二氟甲基炔亞胺類化合物與所述烯烴的摩爾比為1:2~4。
[0019] 優(yōu)選地，反應(yīng)時(shí)間為8~24h，反應(yīng)溫度為25°C。
[0020] 在本發(fā)明中，所述光敏劑為三聯(lián)吡啶氯化釕、曙紅Y、孟加拉玫瑰紅、熒光素中的一 種或幾種；所述光敏劑可直接選用商品化試劑，無需任何處理；優(yōu)選地，所述光敏劑的用量 為所述鹵代二氟甲基炔亞胺類化合物質(zhì)量的1%。
[0021] 優(yōu)選地，反應(yīng)中還添加有給電子體類化合物，所述給電子體類化合物為三正丁胺、 三乙胺、二異丙基乙胺中的一種或幾種。
[0022] 在本發(fā)明中，所述有機(jī)溶劑可以選自任意有機(jī)溶劑；優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為乙 腈，這是因?yàn)橐译嬷卣舾稍锾幚砗蟮男Ч鄬?duì)更好。
[0023] 優(yōu)選地，以1W的LED燈作為可見光光源。
[0024] 在本發(fā)明中，通過向反應(yīng)體系中加入堿來營(yíng)造堿性條件，所述堿可以選自磷酸鹽 或碳酸鹽，例如所述堿可以選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、磷酸鉀、磷 酸氫二鉀中的一種或幾種。
[0025] 本發(fā)明的反應(yīng)機(jī)理示意圖可參看說明書附圖1。 在本發(fā)明中，當(dāng)所述鹵代二氟甲基亞胺酰氯類化合物為苯基亞胺酰氯，光敏劑為曙紅Y，堿為碳酸鈉，給電子體類化合物為三乙胺，并且有機(jī)溶劑為乙腈時(shí)，本發(fā)明方法的反應(yīng)式 可表示如下：
其中，a代表亞胺酰氯，b代表末端炔烴，c代表由a和b制備得到的鹵代二氟甲基炔亞 胺類化合物，d代表烯烴（可以是天然或者非天然烯烴），e代表目標(biāo)產(chǎn)物偕二氟多環(huán)化合 物。
[0026] 上述反應(yīng)中由a和b生成c的反應(yīng)溫度為60~80°C，反應(yīng)時(shí)間為3~8小時(shí)，具 體以亞胺酰氯消耗完全為準(zhǔn)；由c和d生成e的反應(yīng)溫度為0~50°C，反應(yīng)時(shí)間為6~24 小時(shí)，具體加熱方式可以選用油浴例如硅油、石蠟油油浴等或者選用其它的加熱方式。
[0027]在本發(fā)明中，優(yōu)選在反應(yīng)完成后對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行后處理，包括過濾、濃縮和純化； 所述過濾過程可以是常壓過濾，也可以是減壓抽濾，優(yōu)選減壓抽濾；所述濃縮過程可采用常 壓蒸餾、減壓蒸餾等方法，例如用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空濃縮；所述純化是通過柱層析得到純凈的 產(chǎn)物，或分液萃取后干燥濃縮得純凈產(chǎn)品。
[0028] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有有益效果： 1、 本發(fā)明所涉及的反應(yīng)底物鹵代二氟甲基炔亞胺類化合物可以高效率的產(chǎn)生偕二氟 自由基進(jìn)而引發(fā)后續(xù)反應(yīng)；并且本發(fā)明中使用的鹵代二氟甲基炔亞胺來源廣泛、價(jià)格低廉， 可以以各類天然或非天然的末端炔烴與亞胺酰氯通過簡(jiǎn)單方法合成得到，從而可以精確的 合成各類含氟多環(huán)化合物； 2、 本發(fā)明使用可見光作為反應(yīng)驅(qū)動(dòng)力，條件溫和，不需要經(jīng)過高溫等耗能苛刻的條件， 反應(yīng)過程只生成一種氯化氫副產(chǎn)物，本發(fā)明具有綠色環(huán)保的特點(diǎn)，適合大規(guī)模的合成； 3、 本發(fā)明對(duì)反應(yīng)底物的官能團(tuán)具有很好的容忍性和普適性，末端炔烴可以是芳基炔 烴、雜環(huán)炔烴和烷基炔烴任意一種；烯烴也可以是各類天然或非天然的烯烴。
【附圖說明】 圖1為本發(fā)明的反應(yīng)機(jī)理示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0029] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。 除非特別說明，實(shí)施例中所涉及的材料、方法均為本領(lǐng)域常用的材料和方法。
[0030] 合成偕二氟多環(huán)化合物的通用方法： 本方法的通用公式如下：
1份苯胺與氯二氟乙酸合成的亞胺酰氯a與1. 2份的末端炔烴b高效的合成原料氯二 氟甲基炔亞胺類化合物c;1份的c與1~5份的烯烴d在合適量的溶劑中再加入1~3份 的堿、0. 001~0. 01份的光催化劑和0. 001~1份的添加劑，N2保護(hù)下在光照中高效反應(yīng) 生成偕二氟喹啉并環(huán)戊烷e。
[0031] 上述亞胺酰氯的合成方法只是示例性的，所述亞胺酰氯的合成方法及原料不局限 于上述通用公式，所述亞胺酰氯也可以由其它原料通過其它方法合成得到；合成的氯二氟 甲基炔亞胺類化合物的方法及原料也不局限于上述通用公式，也可以采用其它原料和方 法，只要能夠合成鹵代二氟甲基炔亞胺類化合物即可。
[0032] 實(shí)施例1 3, 3-二氟-1，9-二苯基環(huán)戊并喹啉的合成 以苯乙炔為反應(yīng)炔烴得到氯二氟甲基炔亞胺c，將1份的c加入到Schlenk瓶中，在氮 氣氛圍下加入2份的苯乙烯，2份的碳酸鉀，0. 01份的三聯(lián)吡啶氯化釕以及0. 5份的三乙胺 和適量乙腈，在可見光光下攪拌12小時(shí)后將反應(yīng)液濃縮，石油醚/乙酸乙酯=20:1混合溶 劑作為洗脫劑柱層析純化即可得到3, 3-二氟-1，9-二苯基環(huán)戊并喹啉，收率為84%，其結(jié)構(gòu) 如下所示：
化合物核磁數(shù)據(jù)如下： 4NMR(400MHz,CDC13)S8.36 (d，J= 8.5Hz, 1H)，7.75 (ddd，J= 8.4， 6.7, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 8. 5, 0.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.30 (tt, J = 7. 5, 1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 4H), 6.70 (dt, J = 3.8, 2.3 Hz, 2H), 6.52 (d,J= 7. 7 Hz, 1H), 4.55 (dt, J= 9. 1, 4.5 Hz, 1H), 3.29 - 3.14 (m, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 1H);13CNMR(101MHz,CDC13) 8 155.16 (t,J= 24.6Hz), 149.16, 147.44, 143.12 (d,J=1.8Hz), 134.99 (t, J= 4. 1Hz), 134.62, 130.30, 129.90, 129.26, 128.98, 128.43, 128.42, 128.27, 128.06, 127.97, 127.70, 127.66, 126.46, 126.13