嘧啶類化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新的嘧啶類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或其前藥，它們的 制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及該類化合物及其藥學(xué)上可接受 的鹽、水合物或其前藥在制備治療與表皮生長因子受體（EGFR)激酶突變相關(guān)病癥的藥物 中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 表皮生長因子受體（EGFR)是酪氨酸激酶受體erbB家族中的一員，其可通過與表 皮生長因子結(jié)合從而激活通路下游的信號傳導(dǎo)，在細胞生長、增殖、迀移等過程中發(fā)揮重要 作用。EGFR的過表達或突變已被證實與多種實體瘤的發(fā)生密切相關(guān)，例如肺腫瘤、前列腺腫 瘤、乳腺腫瘤等。因此，靶向抑制EGFR激酶活性已被認為是腫瘤治療的重要手段。
[0003] 易瑞沙（Iressa)和特羅凱（Tarceva)是第一代的可逆性EGFR抑制劑，目前已 被FDA批準用于既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌 (NSCLC)的治療。尤其對于腫瘤組織中EGFR活化突變（第19位外顯子缺失突變delE746_ A750或第21位外顯子置換突變L858R)陽性的患者，在接受吉非替尼治療初期，病情可以得 到有效控制。然而，約70 %的患者在治療10-16個月后出現(xiàn)對此類藥物的耐藥，隨后腫瘤快 速進展。通過基因檢測手段發(fā)現(xiàn)，在約50%耐藥患者的EGFR基因中第20號外顯子產(chǎn)生了 二級突變，其790位點的蘇氨酸突變?yōu)榈鞍彼幔═790M)，該突變不僅降低了EGFR抑制劑與靶 標的親和力，同時增強了激酶與ATP的結(jié)合，從而使ATP競爭型抑制劑在患者體內(nèi)無法達到 有效治療濃度。該機制也是目前被廣泛認可的EGFR抑制劑獲得性耐藥機制。
[0004] 為了克服T790M突變產(chǎn)生的耐藥性，第二代非可逆性抑制劑被相繼開發(fā)，如 BIBW-2992、HKI-272及PF-0299804等。該類抑制劑通過在分子中引入一個邁克爾加成的 受體，使之與EGFR中ATP結(jié)合位點的Cys797形成不可逆的共價結(jié)合，導(dǎo)致ATP無法與之競 爭。然而，該類EGFR-TKI具有與第一代抑制劑相似的氨基喹唑啉或喹啉的結(jié)構(gòu)骨架，在作 用于EGFRT790M的同時，也會與正常組織中的野生型（WildType，WT)EGFR共價結(jié)合，從而 展現(xiàn)出劑量限制性毒性如嚴重的皮疹、腹瀉等，導(dǎo)致患者無法耐受而中斷治療。
[0005] 近年來，以C0-1686和AZD-9291為代表的第三代EGFR抑制劑引起了廣泛關(guān)注。與 第二代藥物相似，該類化合物同樣具有一個邁克爾加成的受體結(jié)構(gòu)，可以與EGFR突變位點 的Cys797共價結(jié)合。不同之處在于，第三代抑制劑以氨基嘧啶為結(jié)構(gòu)骨架，在空間上更易 于與突變位點的蛋氨酸相互作用，因此具有更強的EGFRT790M選擇性。激酶活性測試結(jié)果 表明，C0-1686和AZD-9291抑制EGFR活化突變及聯(lián)合耐藥突變體的IC5。均低于25nM，同時 針對野生型EGFR具有10倍以上的選擇性，這種選擇性為尋找安全有效的治療濃度提供了 可能。目前，C0-1686和AZD-9291均處于II期臨床研究中，其療效及安全性有待進一步驗 證。因此，迫切需要開發(fā)針對EGFR突變體具有選擇性的抑制劑用于NSCLC的治療。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0006] 本發(fā)明涉及通式I所示的嘧啶類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥，
[0007]
[0008] 其中，X為 0、S或NH;
[0009]札為鹵素或鹵素取代的C烷基，優(yōu)選Cl、Br或CF3;
[0010] 私為H或（C「C4)烷基；
[0011] R3 為
[0012] R4為H或末端被R5取代的（C「C3)烷基；
[0013] R5為被1-2個（Ci-C2)烷基取代的氨基或5-6元飽和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以任選 含有1-4個選自N、0和S的雜原子，并可被1-3個相同或不同的R6取代；
[0014] &為（c「c4)烷基、（c「c4)烷氧基或羥基；
[0015] 優(yōu)選地，R3為
[0016] R4為H或被R5取代的甲基；
[0017] R5為二甲基氨基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基或N-甲基哌嗪基；
[0018] Ar為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲哚基，并且可以任選被1-3個相同或不同 的R7取代；
[0019] R7為鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、（Ci-Q)烷基、（Ci-Q)烷氧基、 被1-2個（Ci-Q)烷基取代的氨基、甲磺?；虮籖s取代的芐基；
[0020] Rs為鹵素、羥基、（C「C6)烷基或（C「C6)烷氧基；
[0021] "，，，:代表取代基連接處。
[0022] 本發(fā)明優(yōu)選涉及通式I所示的嘧啶類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前 藥，
[0023] 其中，X為0或NH;
[0024] R$C1SCF3;
[0025] 私為11或013。
[0026] 私為
[0027] 心為H或被末端被R5取代的（C「C3)烷基；
[0028] R5為被1-2個（Ci-C2)烷基取代的氨基或5-6元飽和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可以任選 含有1-4個選自N、0和S的雜原子，并可被1-3個相同或不同的R6取代；
[0029] &為（C「C4)烷基、（CfC4)烷氧基或羥基；
[0030] Ar為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲哚基，并且可以任選被1-3個相同或不同 的r7取代；
[0031] R7為鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧 基、被1-2個（Q-Q)烷基取代的氨基、甲磺?；虮籖s取代的芐基；
[0032]Rs為鹵素、羥基、（C「C6)烷基或（C「C6)烷氧基；
[0033] 本發(fā)明還優(yōu)選涉及通式I所示的嘧啶類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或 前藥，
[0034] 其中，X為0或NH;
[0035] R$C1SCF3;
[0036]R2為H或CH3;
[0037]R3 為
[0038] R4為H或被R5取代的甲基；
[0039]R5為二甲基氨基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基或N-甲基哌嗪基。
[0040] Ar為苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或吲哚基，并且可以任選被1-3個相同或不同 的r7取代；
[0041] r7為鹵素、羥基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、（ci-Q)烷基、（Ci-Q)烷氧基、 被1-2個（Ci-Q)烷基取代的氨基、甲磺酰基或被R8取代的芐基；
[0042]R8為鹵素、羥基、（C1-C6)烷基或（C1-C6)烷氧基；
[0043] 本發(fā)明特別優(yōu)選涉及通式I所示的嘧啶類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物 或前藥，
[0044] 其中，X為0或NH;
[0045] R$C1SCF3;
[0046]R2為H或CH3;
[0047] R3 為
[0048] R4為H或被R5取代的甲基；
[0049]R5為二甲基氨基，嗎啉基，哌啶基，哌嗪基或N-甲基哌嗪基。
[0050] Ar為苯基、吡啶基或吡嗪基，并且任選被1-3個相同或不同的R7取代；
[0051] R7為鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、（CfO；)烷基、（Q-Q；)烷氧基、或被Rs取代 的芐基；
[0052] Rs為鹵素、（C「C6)烷基或（C「C6)烷氧基。
[0053] 本發(fā)明還特別優(yōu)選涉及通式I所示的嘧啶類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合 物或前藥，
[0054] 其中，X為0或NH;
[0055] R$C1SCF3;
[0056] 私為11或013;
[0057]R3 為
[0058]Ar為苯基、吡啶基或吡嗪基，并且可以任選被1-3個相同或不同的R7取代；
[0059]R7為鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、（C「C6)烷基、（C「C6)烷氧基、或被Rs取代 的芐基；
[0060]R#鹵素、（C1-C6)烷基或（C1-C6)烷氧基。
[0061] 本發(fā)明更加特別優(yōu)選涉及通式I所示的嘧啶類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水 合物或前藥，
[0062] 其中，X為0或NH;
[0063]R1 為C1 或CF3;
[0064]R2為H或CH3;
[0065]R3 為
[0066]Ar為苯基、吡啶基或吡嗪基，并且任選被1-3個相同或不同的R7取代；
[0067]R7為氟、甲基、或甲氧基。
[0068] 本發(fā)明通式I化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或前藥優(yōu)選以下化合物，但 這些化合物并不意味著對本發(fā)明的任何限制：
[0069]
[0070]
[0071]
[0072]
[0073] 而且，按照本發(fā)明所屬領(lǐng)域的一些通常方法，本發(fā)明中通式I的嘧啶類衍生物可 以與酸生成藥學(xué)上可接受的鹽?？伤幱眉映甥}包括無機酸和有機酸加成鹽，與下列酸加成 的鹽是特別優(yōu)選的：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺 酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
[0074] 此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明衍生物的前藥。本發(fā)明衍生物的前藥是通式I的衍生 物，它們自身可能具有較弱的活性甚至沒有活性，但是在給藥后，在生理條件下（例如通過 代謝、溶劑分解或另外的方式）被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的生物活性形式。
[0075] 本發(fā)明中"鹵素"是指氟、氯、溴或碘代；"烷基"是指直鏈或支鏈的烷基；"雜環(huán)基" 是指含有一個或多個選自N、0、S雜原子的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)狀體系，環(huán)狀體系是非芳香性 的，如嗎啉基，哌啶基或哌嗪基等。
[0076] 本發(fā)明可以含有上式I的嘧啶類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物作為活性 成份，與藥學(xué)上可接受的賦形劑混合制備成組合物，并制備成臨床上可接受的劑型，上述賦 形劑是指可用于藥學(xué)領(lǐng)域的稀釋劑、輔助劑或載體。上述劑型是指臨床上常用的注射劑、片 劑、膠囊劑等。
[0077] 易瑞沙（Iressa)和特羅凱（Tarceva)是具有活化突變的非小細胞肺癌患者的一 線療法，然而EGFR激酶第20號外顯子產(chǎn)生的T790M突變使約50%的患者產(chǎn)生了耐藥性。 目前開發(fā)的第二代抑制劑如BIBW-2992、HKI-272及PF-0299804等可有效抑制EGFRT790M 突變體，然而針對WTEGFR缺乏選擇性使治療產(chǎn)生劑量限制性毒性。
[0078] 我們已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明涉及的化合物具有顯著抑制至少一種EGFR激酶突變體的功 能，尤其針對與耐藥性的產(chǎn)生密切相關(guān)的EGFRT790M點突變具有強效的抑制作用，同時幾 乎不抑制WTEGFR，這與目前研發(fā)中的第一代和第二代抑制劑形成鮮明的對比。在某些實施 例中，所提供的化合物選擇性的抑制一種活化突變和（或）T790M突變?；罨蛔兪荓858R 和delE746_A750。"幾乎不抑制野生型EGFR"是指所提供的化合物抑制野生型EGFR的IC5。 至少是10yM。
[0079] 同時，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明涉及的化合物可以顯著抑制H1975(表達EGFRL858R/ T790M)腫瘤細胞系的增殖，同時對A549(表達WTEGFR和K-Ras突變）和A431(表達WT EGFR)細胞系活性較弱，進一步證實本發(fā)明所涉及化合物在非小細胞肺癌的治療以及克服 EGFRT790M抗性突變中是具有開發(fā)前景的。
[0080] 下文中提供的實施例和制備例進一步闡明和舉例說明本發(fā)明化合物及其制備方 法。應(yīng)當理解，下述實例和制備例的范圍并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0081] 下面的合成路線（路線1)概括并描述了本發(fā)明的式I衍生物的制備，所有的原料 都是通過這些合成路線中描述的方式、通過有機化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備的 或者可商購。本發(fā)明的全部最終衍生物都是通過這些合成路線中描述的方法或通過與其類 似的方法制備的，這些方法是有機化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。這些合成路線中應(yīng)用的 全部可變因數(shù)如下文的定義或如權(quán)利要求中的定義。
[0082]
[0083] 按照本發(fā)明的式I化合物，均可按照路線1的方法制備得到。
[0084] 按照本發(fā)明的式I化合物，當札為Cl，X為NH時，中間體E-1的制備方法如路線 2所示。
[0085]
[0086] 當札為Cl，X為0時，中間體E-2的制備方法如路線3所示。
[0087]
[0088] 當札為CF3，X為NH時，中間體E-3的制備方法如路線4所示。
[0089]
[0090] 當札為CF3，X為0時，中間體E-3的制備方法如路線5所示。
[0091]

【具體實施方式】：
[0092] 在以下的實施例中，描繪了制備部分所述化合物的方法。應(yīng)了解，以下方法及所屬 領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的其他方法均可以適用于本發(fā)明所述的所有化合物的制備。實施 例旨在闡述而不是限制本發(fā)明的范圍。
[0093] 實施例1: (E) -N- (3- ((5-氯-2- (2- (2-氟苯亞甲基）肼基）嘧啶-4-基）氨基） 苯基）丙烯酰胺（1-1)
[0094]
[0095] 步驟1 :叔丁基_(3_ ((2, 5-二氯嘧啶-4-基）氨基）苯基）氨基甲酸酯（E-1)
[0096]