一種2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶的制備方法
【專利說明】一種2-氨基-4, 6-二甲氧基嘧啶的制備方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥和農(nóng)藥重要中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-氨 基-4, 6-二甲氧基嘧啶的制備方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 2-氨基-4, 6-二甲氧基嘧啶（ADMP)是優(yōu)秀嘧啶類化合物的代表之一，以其為中 間體可以合成很多種農(nóng)藥，是超高效磺酰脲類除草劑煙啼磺?。∟icosulfuron)、節(jié)啼磺隆 (Bensulfuron)、吡啼橫?。≒yrazosulfuron)、啶啼橫?。‵lazasulfuron)等 16 個品種的中 間體。
[0004]目前關(guān)于ADMP制備方法主要有：1)丙二酸二甲（乙）酯和胍鹽 為原料法（XibeiDaxueXuebao，ZiranKexueban，32(2)，145_147,2002; YoujiHuaxue, 23 (1), 106-109, 2003；JingxiYuZhuanyongHuaxuepin, 12(15)，11-12,23,2006) ;2)以丙二酸二甲（乙）酯和硫脲為原料法（JingxiHuagong Zhongjianti, 35(3), 9-10, 2005；JournalofLabelledCompoundsandRadiopharma ceuticals, 49 (4), 339-343, 2006 ;Nongyao, 41 (6), 15-18, 2002) ;3)丙二腈為原料方法 (USP4310470、USP4412957、USP449510、DE2426913A1、DE3935278、CN201110416053、CN 201110412012)〇
[0005] 在以丙二酸酯為主要原料的胍鹽和硫脲路線，由于產(chǎn)生大量的含磷廢水且產(chǎn)品純 度不高，在環(huán)保和產(chǎn)品品質(zhì)要求更高的今天，逐步處于被淘汰的趨勢。以丙二腈、甲醇為主 要原料的工藝，由于三廢少，產(chǎn)品純度高，一直是被重點關(guān)注的工藝路線。但由于丙二腈成 本較高，第一步與干燥氯化氫反應(yīng)要求絕對無水條件制備中間體1，3-二甲氧基丙二亞胺 二鹽酸鹽，工藝過程對設(shè)備和材料要求高等因素，工業(yè)化實現(xiàn)難度大。同時，此步溶劑的選 擇對于提高收率，控制成本、減少三廢及實現(xiàn)工業(yè)化，具有至關(guān)重要的影響。專利及文獻(xiàn)報 道的使用乙酸甲酯、乙腈、二甲苯、鹵苯、氯仿、甲苯、1，1，2-三氯-1，2, 2-三氟乙烷等不同 的溶劑制備1，3-二甲氧基丙二亞胺二鹽酸鹽，雖然可以得到目標(biāo)物，但收率不高，且需要 將中間體1，3-二甲氧基丙二亞胺二鹽酸鹽分離過濾，由于反應(yīng)體系存在大量氯化氫，而中 間體1，3-二甲氧基丙二亞胺二鹽酸鹽對潮濕空氣及溫度極不穩(wěn)定，因此工藝過程很難實 現(xiàn)工業(yè)化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明以基本化工原料丙二腈為起始原料制備2-氨基-4, 6-二甲氧基嘧啶的方 法為基礎(chǔ)，基于全新的芳香化環(huán)合反應(yīng)步驟，提供了一種操作流程更為簡化、低成本、易于 工業(yè)化、中間步驟安全環(huán)保、高收率、高品質(zhì)的2-氨基-4, 6-二甲氧基嘧啶的制備方法。
[0007] 該方法采用基本化工原料丙二腈為起始原料，在芳香化環(huán)合步驟中采用改進(jìn)的無 溶劑法，成功地解決中間體氰基丙二酰亞胺二甲酯的后處理工藝中存在的產(chǎn)品遇熱不穩(wěn) 定、烘干易產(chǎn)生大量粉塵惡化操作環(huán)境以及易于自燃的安全隱患等關(guān)鍵問題。該改良工藝 中所有的步驟無苛刻條件，操作簡單，對環(huán)境友好，具有顯著的社會效益和經(jīng)濟效益，適合 工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種2-氨基-4, 6-二甲氧基嘧啶的制備方法，其 合成路線如下：
[0009]
[0010] 具體步驟如下：
[0011] 步驟一：在溫度為-15~45°C的條件下，向丙二腈、甲醇及第一溶劑形成的溶液 中加入一定量的催化劑Cat-1，然后通入干燥的氯化氫氣體，保持0. 1~0. 5MPa壓力，攪拌 8~18小時，停止反應(yīng)，不經(jīng)過濾，直接用于下一步反應(yīng)。
[0012] 步驟一中，進(jìn)一步的包括以下步驟：
[0013]a)在-15~45°C下將所述第一溶劑與所述第一催化劑混合，得到混合液；
[0014] b)將所述混合液的溫度調(diào)至-5~10°C，并加入丙二腈的甲醇溶液；
[0015]c)向加入所述丙二腈的甲醇溶液的所述混合液中通入流量為丙二腈摩爾當(dāng)量 2. 2倍~2. 5倍的氯化氫，控制溫度為5~25°C，壓力為0. 1~0. 5MPa，攪拌反應(yīng)8~18小 時，得到二甲氧基丙二脒的鹽酸鹽溶液。
[0016] 具體的，步驟一中，溶劑為二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯等中的一種，或兩種 及兩種以上的混合溶劑，優(yōu)選甲苯。
[0017] 具體的，步驟一中，催化劑Cat-1為N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亞砜 (DMS0)、乙酸、甲酸或乙醇，優(yōu)選DMF。
[0018] 具體的，步驟一中，反應(yīng)在-15~45°C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選5~30°C。
[0019] 步驟二：在溫度為-20~60°C的條件下，向緩沖溶液體系中加入單氰胺，然后緩慢 加入上步獲得二甲氧基丙二脒的鹽酸鹽溶液，控制體系pH為5~10,加料完畢，分去有機 相，水相在15~25°C攪拌2~8小時，然后過濾、洗滌得氰基丙二酰亞胺二甲酯的濕品，水 分含量為15~20%。
[0020] 具體的，步驟二中，緩沖溶液為磷酸氫二鈉（磷酸氫二鉀、硼酸）/碳酸氫鈉、碳酸 氫鉀、碳酸氫銨、碳酸銨或碳酸鈉溶液，優(yōu)選磷酸氫二鈉/碳酸氫鈉溶液。
[0021] 步驟三：在溫度為120~130°C的條件下，向少量熔融狀態(tài)的2-氨基-4, 6-二甲 氧基嘧啶（ADMP)中邊攪拌邊加入氰基丙二酰亞胺二甲酯的濕品，加料完畢后再加入一定 量的催化劑Cat-2,然后繼續(xù)保溫反應(yīng)3~5小時，過程中將濕品夾帶的水逐漸分離出去，再 進(jìn)行減壓蒸餾得到高純的白色片狀結(jié)晶體2-氨基-4, 6-二甲氧基嘧啶。
[0022] 具體的，步驟三中，催化劑Cat-2為甲酸、乙酸、磷酸二氫鈉、硼酸、N，N-二甲基乙 酰胺或吡啶，優(yōu)選乙酸。
[0023] 具體的，本底產(chǎn)物的用量為所述氰基丙二酰亞胺二甲酯的濕品的重量的0.3~ 0? 4〇
[0024] 本發(fā)明所提供的方法是以丙二腈為基本原料，經(jīng)過亞胺化、氰胺取代、芳香化環(huán)合 等反應(yīng)合成2-氨基-4, 6-二甲氧基嘧啶，針對芳香化環(huán)合步驟創(chuàng)新性的采用了無溶劑法， 產(chǎn)品純度大于99%，環(huán)合，總收率最高達(dá)到80-95%以上。本發(fā)明的制備方法具有原料廉 價易得、工藝簡化流暢，反應(yīng)無苛刻條件，操作簡單，三廢少，環(huán)境友好等特點，適合應(yīng)用于 工業(yè)生產(chǎn)。
[0025] 本發(fā)明創(chuàng)新性的設(shè)計了芳香化環(huán)合的優(yōu)化工藝，具有操作簡單、特定步驟無溶劑、 工藝流暢、產(chǎn)品質(zhì)量高等優(yōu)點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。其技術(shù)要點主要有以下幾點：
[0026] (1)創(chuàng)新性地實現(xiàn)第三步反應(yīng)不引入溶劑，僅以少量熔融的ADMP成品為分散劑， 直接投入第二步反應(yīng)的中間體氰基丙二酰亞胺二甲酯的濕品進(jìn)行芳香化環(huán)合，濕品所含的 水分直接蒸出體系；
[0027] (2)該改良工藝成功解決了因中間體氰基丙二酰亞胺二甲酯的熱不穩(wěn)定性而被迫 采用的低溫烘干法所引發(fā)的一系列問題：耗時偏長，易于變質(zhì)，烘干過程中產(chǎn)生的大量粉塵 會嚴(yán)重污染操作環(huán)境，且容易誘發(fā)自燃等安全事故；
[0028] (3)該改良工藝成功省卻了第三步反應(yīng)的溶劑回收操作，進(jìn)一步降低了生產(chǎn)成本， 提升了產(chǎn)品的生產(chǎn)效率。
【具體實施方式】
[0029] 為了更清楚地說明本發(fā)明，下文中采用非限定性實施例作進(jìn)一步說明。
[0030] 實施例一：
[0031] 1、二甲氧基丙二脒（ADMP01)的制備
[0032] 在一個3000L搪玻璃釜中，通過高位槽加入計量的1800L甲苯，催化劑lOkg(DMF)， 開攪拌，開冷凍鹽水，降溫至_5°C以下；然后向釜內(nèi)加入配好的丙二腈-甲醇溶液（200kg 丙二腈和300